Kuvittele lukko, jolle pitkään uskottiin, ettei sille ole avainta. Kymmenien vuosien ajan tutkijat pitivät ERG-proteiinia juuri sellaisena: monien eturauhassyöpien keskeisenä ajurina, mutta molekyylinä, johon lääkkeen oli vaikea tarttua. Nyt Michiganin yliopiston tutkijaryhmä on löytänyt ERG:stä pienen, helposti saavutettavan taskun, joka voi muuttaa tämän oletuksen.
Kuvitus havainnollistaa PBITE-1:tä, sinisellä esitettynä, sitoutumassa ERG:hen.
ERG muuttuu syöpää edistäväksi, kun se fuusioituu TMPRSS2-geenin kanssa, joka aktivoituu mieshormonien vaikutuksesta. TMPRSS2-ERG-fuusio löytyy noin puolessa eurooppalaistaustaisilla miehillä todetuista eturauhassyövän kasvaimista ja edistää syöpäsolujen kasvua ja liikkumista. Koska ERG:stä puuttuvat perinteiset uurteet, joihin pienimolekyyliset lääkkeet yleensä sitoutuvat, tutkijat ovat pitkään pitäneet sitä hoitamattomana kohteena. Uusi tutkimus, julkaistu Proceedings of the National Academy of Sciences -lehdessä, kyseenalaistaa tämän tuomion.
Halkeaman löytäminen oletetun suljetun oven takaa
Tutkijat seulovat yli 1 600 kemiallista runkoa ja kavensivat kenttää lupaavaan johtoyhdisteeseen. Iteratiivisen kemian ja testauksen avulla he kehittivät johtoyhdisteestä PBITE-1:n, kokeellisen yhdisteen, joka asettuu ERG:n PNT-domaanin taskuun. Tämä domeeni säätelee, miten ERG on vuorovaikutuksessa muiden solun kumppaneiden kanssa, joten sen häiritseminen voi heikentää ERG:n syöpää edistävää toimintaa.
Soluviljelmissä sekä ihmisen ja hiiren eturauhaskudosta jäljittelevissä laboratoriomalleissa PBITE-1 vähensi ERG:n ohjaamia signaaleja, indusoi syöpäsolukuolemaa ja vähensi invasiivista käyttäytymistä. Lyhyesti: vaikutus oli selkeä. Pidempi selitys on se, että täyttämällä taskun PBITE-1 näyttää horjuttavan fuusioproteiinin tarvitsemia vuorovaikutuksia, jotka auttavat syöpäsoluja etenemään hillitsemättömään kasvuun ja leviämiseen.
Miksi se on tärkeää
Suurin osa nykyisistä eturauhassyövän hoidoista kohdistuu androgeenireseptoreihin, proteiineihin, jotka reagoivat testosteroniin ja samankaltaisiin hormoneihin. Nämä reseptorit voivat aktivoida TMPRSS2-promootterin ja siten ruokkia TMPRSS2-ERG-fuusiota. Hormonitoimintaa estävät lääkkeet toimivat, mutta resistenssi kehittyy usein ja haittavaikutukset voivat olla vakavia. Suora ERG-inhibiittori tarjoaisi toisen lähestymistavan: polttoaineen katkaisemisen sijaan hoidettaisiin itse moottoria.
Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., joka auttoi tunnistamaan alkuperäisen fuusion vuosikymmeniä sitten ja on uuden artikkelin vanhempi kirjoittaja, huomauttaa, että lääkkeellisesti tavoitettavan kohdan löytäminen ERG:stä siirtää alan teoreettisesta vaiheesta käytännön mahdollisuuksiin. Hän varoittaa, että PBITE-1 on varhainen tutkimustyökalu, ei valmis lääke. Silti tutkimus antaa kemisteille ja kliinikoille tiekartan molekyylien kehittämiseksi, jotka kohdistuvat nimenomaan fuusion ohjaamiin kasvaimiin.
Välittömiä varauksia on. PBITE-1 on osoittanut toimintaa ainoastaan prekliinisissä malleissa. Turvallisuus, annostelu, aineenvaihdunta ja ei-toivotut kohdevaikutukset ovat edelleen avoimia kysymyksiä. Sitoutujasta lääkkeeksi muuttaminen edellyttää tehon parantamista, selektiivisyyden varmistamista ja vaatii monimutkaisten kliinisten tutkimusten läpiviemistä. Prosessi kestää vuosia. Mutta konkreettinen muutos on se, että ERG voidaan nyt kohdistaa.
Mekanismin tuntevat lukijat tunnistavat strategisen siirtymän: sen sijaan, että eturauhassyöpää hoidettaisiin yhtenä sairausryhmänä, täsmälähestymiset pyrkivät kohdistumaan molekyylialatyyppeihin. Miehille, joiden kasvaimissa on TMPRSS2-ERG-fuusio, ERG:ään kohdistuva hoito voisi välttää osan hormoniterapioiden rajoituksista ja laajentaa täsmäonkologian työkalupakkia.
Seuraavat vaiheet ovat ennakoitavissa vain epävarmuudessaan: lääkekemiaa molekyylin optimoimiseksi, laajennettua testausta erilaisissa prekliinisissä malleissa ja lopulta varhaisvaiheen kliiniset tutkimukset, mikäli edeltävät vaiheet osoittautuvat lupaaviksi. Työ herättää myös kysymyksen siitä, löytyisikö vastaavia taskuja muilta transkriptiotekijöiltä, joita on aiemmin pidetty koskemattomina. Jos näin on, kyseessä voi olla laajemman muutoksen alku lääkelöydöksissä.
Merkitykset potilaille ja tutkimukselle
Toistaiseksi PBITE-1 on virstanpylväs eikä hoitovaihtoehto. Virstanpylväät kuitenkin ohjaavat uudelleen tutkimuspanoksia, rahoitusta ja tieteellista mielikuvitusta. Potilaille ja lääkäreille, jotka etsivät vaihtoehtoja hormonihoidoille, löytö viestii konkreettisesta uudesta strategiasta. Etsintä lääkkeille, jotka voivat sitoutua aiemmin sitoutumattomiin kohteisiin, on ottanut merkittävän askeleen eteenpäin.
"Olen lääketieteen toimittaja ja seuraan terveyteen liittyviä tutkimuksia. Kirjoitan Genomissa käytännönläheisiä artikkeleita terveydestä ja hyvinvoinnista."
Keskustelu
Jätä kommentti
Kommentit
Ei vielä kommentteja. Ole ensimmäinen.