IAP-proteiinit paljastavat syövän kemoterapian heikkouden

Ne eivät kuole. Ne viipyvät. Kemoterapian jälkeen jotkin syöpäsolut lopettavat jakautumisen mutta pysyvät metabolisesti aktiivisina, muuttuen valtaviksi, haavaa muistuttaviksi soluiksi, jotka voivat houkutella kehoa rakentamaan takaisin juuri sen kasvaimen, jonka hoito yritti tuhota.

Se, mikä näyttää tappiolta, sisältää kuitenkin heikkouden. Trinity College Dublinin tutkijat ovat seuranneet, miten vaurioituneet syöpäsolut kääntävät molekyylisen kytkimen, joka suojaa niitä mutta paradoksisesti pitää ne riippuvaisina yhdestä ainoasta selviytymiskeinosta. Syylliset ovat proteiineja, joita kutsutaan apoptoosin estäviksi proteiineiksi (IAP). Neutraloimalla IAP-proteiinit tutkijat voivat kääntää kytkimen takaisin ja pakottaa vaurioituneet solut todelliseen kuolemaan sen sijaan, että ne jäisivät kuolleen kaltaiseen lepotilaan.

Kun kemoterapia vaurioittaa DNA:ta, jotkin kasvaimen solut aktivoivat kuolemanreseptoreita, sisäänrakennettuja laukaisijoita apoptoosille, eli solun itsensä tuhoamisohjelmalle. Mutta sen sijaan, että prosessi etenisi loppuun, monet solut varustautuvat IAP-proteiineilla. Seurauksena on ennenaikainen senesenssi: solut turpoavat moninkertaisiksi normaaliin kokoonsa verrattuna, aktivoivat geenejä, jotka liittyvät tavallisesti haavojen paranemiseen, ja erittävät tulehdussignaaleja, jotka rekrytoivat immuunisoluja. On kuin kasvain teeskentelisi vammaa ja käyttäisi hyväkseen immuunijärjestelmän korjausryhmää toipuakseen.

Senesenssiin siirtyneet syöpäsolut, värjättyä ”kuolemanreseptori” -proteiinia, joka vahvasti ylösreguloituu kemoterapian vaikutuksesta.

Tämä haavaisen kudoksen jäljittely selittää julman paradoksin. Immuunijärjestelmä voi sekä taistella kasvaimia vastaan että tietämättään auttaa niitä palautumaan edistämällä solujen jakautumista ja uusien verisuonten muodostumista väärään paikkaan. Syöpää on pitkään verrattu haavoihin, jotka eivät parane, mutta siihen asti molekyylirele, joka kääntää immuunijärjestelmän vihollisesta avustajaksi, on ollut epäselvä.

Trinityn tiimi, jota johtavat professori Seamus Martin ja tohtori Gokhan Gunay, kartoitti selkeän reitin: kemoterapian aiheuttama DNA-vaurio aktivoi kuolemanreseptorit, IAP-proteiinit estävät näiden reseptoreiden tapposignaalin, ja solut lipuvat senesenssiin, korjausta edistävään tilaan. Oleellista on, että senesenssiin jääneet selviytyjät ovat edelleen riippuvaisia IAP-proteiineista. Poista suoja, ja solut muuttuvat taas alttiiksi.

Tähän astuu IAP-antagonistit. Nämä yhdisteet purkavat suojaavan IAP-kerroksen ja herättävät kuolemanreseptorireitin uudelleen, tappamalla valikoivasti senesenssiin siirtyneet syöpäsolut, jotka pakenivat alkuperäistä kemoterapiahyökkäystä. Samat molekyylit, jotka pelastivat solut, pitivät ne myös sidottuina eloonjäämiseen – akilleen kantapää, jota tutkijat pystyivät hyödyntämään.

Tämä löytö kantaa kaksinkertaista lupausta. Lyhyellä tähtäimellä tavallisten kemoterapioiden yhdistäminen IAP-antagonisteihin voisi pienentää jäljelle jäävien, korjausta edistävien syöpäsolujen määrää, jotka kylvävät taudin uusiutumisen. Pitkällä tähtäimellä se selventää, miksi kasvaimet toipuvat hoidon jälkeen, ja osoittaa kohdennetun tavan estää tämä toipuminen.

Tohtori Gokhan Gunayh ja professori Seamus Martin Trinity College Dublinin laboratoriossa.

Tarinassa on vielä toinen taso syövänhoidon ulkopuolella. Senesenssiin siirtyneet solut kertyvät iän myötä, ruokkien kroonista tulehdusta ja kudosten asteittaista heikkenemistä. Oppiminen siitä, miten terapiaan liittyvät senesenssiin siirtyneet solut poistetaan, voi antaa viitteitä laajemmista strategioista haitallisten senesenssisoluja sisältävien kudosten puhdistamiseen ikääntymisessä.

Professori Martin tiivistää: nämä havainnot näyttävät, miten kasvaimet välttävät kemoterapiaa kaappaamalla haavanparantamiseen liittyvät signaalit, ja miten IAP-puolustuksen vaimentaminen lääkehoidon jälkeen voi estää kasvaimen soluja siirtymästä senesenssiin ja selviytymästä. Ajatus on yksinkertainen. Toteutus ratkaisee.

Tutkijoiden täytyy edelleen testata turvallisuutta, annostusta ja ajoitusta kliinisissä oloissa, mutta käsite muuttaa tuttuja ongelmia: vastustuskyky ei ole pelkästään mutaatioista ja pakenemisesta johtuvaa; joskus kyse on tilapäisestä aselevosta eloon. Riko aselepo, ja etu kääntyy takaisin potilaan hyväksi.