Neutrofiilien RNA-virheet ja neoantigeenit lupuksessa

Kuvittele, että immuunijärjestelmäsi antaa hälytyksen omista soluistasi. Epätavallista, eikö? Huomiota herättävässä löydössä tutkijat kertovat, että 34:stä systeemistä lupus erythematosusta sairastavasta 33:lla oli neutrofiileja, jotka olivat täynnä väärin käsiteltyä RNA:ta, molekyylisiä virheitä, jotka voivat saada oman näyttämään vieraalta.

Lupus, krooninen autoimmuunisairaus, voi tuhota ihoa, niveliä, munuaisia, sydäntä ja aivoja. La Jollan immunologian instituutin ja Washingtonin yliopiston tutkijat pyrkivät vastaamaan tiettyyn kysymykseen: voisivatko immuunisoluissa itsessään tapahtuvat biokemialliset virheet luoda juuri ne kohteet, jotka laukaisevat hyökkäyksen?

RNA:n silpominen on solun editointi. Se leikkaa pois tarpeettomia osia geenin transkriptista, jotta puhdas resepti saavuttaa proteiinitehtaan. Mutta entä jos editointi lipsuu? Kun nämä leikkuut menevät pieleen, solu voi yhdistellä uusia sekvenssejä, jotka kääntyvät epätavallisiksi peptidiketjuiksi, lyhyiksi aminohappoketjuiksi, joita immuunijärjestelmä ei ole nähnyt aiemmin. Nämä ovat neoantigeeneja. Yksinkertaista: sisäinen kirjoitusvirhe, ulkoinen hälytys.

Uudessa tutkimuksessa lähes jokaisen testatun lupuspotilaan neutrofiilit osoittivat tällaisia silpomisen virheitä ja tuottivat peptidiketjuja, jotka T-solut ja vasta-aineita tuottavat B-solut tunnistavat vieraiksi.

Tämä tunnistus merkitsee paljon. T-solut tarkkailevat jatkuvasti soluilla esiteltyjä peptidifragmentteja. Kun tulehduksen keskellä kohtaa vieraan näköisen fragmentin, syntyy immuunivaste, aggressiivinen ja fokusoitu. Ryhmä, johon kuuluivat immunologi Stephen Schoenberger ja Tomas Mustelin, löysi molekyylitodisteita siitä, että sekä T- että B-solut olivat valmiina reagoimaan poikkeaviin peptideihin. Tämä konsepti on immunologeille tuttu syöpätutkimuksista, joissa mutaatioista syntyneet neoantigeenit merkitsevät kasvaimia immuunitunnistukselle. Tässä sama logiikka saattaa päteä potilaan omissa verisoluissa.

Tämä muuttaa keskustelua lupuksesta. Vuosikymmenten ajan selitykset keskittyivät immuunisen toleranssin pettämiseen, mekanismeihin, jotka normaalisti opettavat immuunisoluja sivuuttamaan terveitä kudoksia. Uudet tiedot sen sijaan herättävät uudelleen 'neoantigeenihypoteesin': autoimmuniteetti saattaa joskus olla immuunijärjestelmän oikeaa toimintaa, joka kohdistuu todella uuteen materiaaliin, vaikka se syntyykin sisäisesti.

Tietysti kana vai muna -kysymys säilyy. Ovatko nämä RNA:n silpomisen virheet alkusytyke vai tuloksen sivutuote siitä tulehduksesta, joka leimaa lupusta? Neutrofiilit on jo liitetty itseään vahvistaviin sykleihin, joissa ovat mukana auto-vasta-aineet, immuunikompleksit, nukleiinihapot, tyypin I interferonit ja neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat. On oleellista määrittää, milloin väärä silpominen ilmenee, ennen oireita, pahenemisvaiheen alkaessa vai vasta kroonisen tulehduksen jälkeen, jotta syy-seuraussuhde voidaan osoittaa.

Käytännön panokset ovat korkeat. Jos neoantigeenien tuotanto osoittautuu taudin ajuriksi osalla potilaista, se avaa uusia polkuja diagnostikalle, joka tunnistaa kyseiset haitalliset peptidit, ja hoidoille, jotka estävät poikkeavaa editointiprosessia tai sen laukaisemaa immuunivastetta. Tutkijat tarvitsevat pitkittäistutkimuksia ja huolellista neoantigeenien repertuaarin kartoitusta lupuspotilailla siirtyäkseen hypoteesista hoitoon.

Utelu johdatti tutkijat tutkimaan tiettyä solutyyppiä ja löysi molekyylisen leivänmurupolun, joka saattaa kirjoittaa uudelleen osia lupustarinasta, jos tulevat tutkimukset voivat jäljittää, johtaako polku syyhyn vai seuraako se vain liekkiä, jota se auttoi lietsomaan.