Immuunivasteen raivaus imusolmukkeissa hidastaa tautia

Kuvittele salapoliisin tarina, jossa tekijä jättää sormenjäljet kauas rikospaikasta. Uudessa näkökulmassa Alzheimerin tautiin ja siihen liittyviin tau-proteiinin häiriöihin tutkijat jäljittivät vahingollisen immuunivasteen kehon imusolmukkeisiin aivojen sijaan. Tulokset haastavat pitkään vallinneen oletuksen, jonka mukaan myrkylliset proteiinikimput täytyy poistaa aivoista estääkseen hermosolujen menetyksen ja kognitiivisen heikkenemisen.

Tutkijat jäljittivät tauen yhteydessä esiintyvän vahingoittavan immuunivasteen signaaleihin, jotka lähtivät kehon imusolmukkeista. Hiirillä tämän reitin katkaiseminen suojasi hermosoluja ja säilytti kognition, vaikka myrkylliset tau-solmukat pysyivät aivoissa.

Katse veri-aivoesteen yli

Veri-aivoeste yleensä erottaa mahdolliset hoidot ja ne hermosolut, joita ne pyrkivät suojaamaan. Se on tiukasti säädeltyjen endoteliinisolujen linnoitus, joka rajoittaa lääkkeiden pääsyä keskushermostoon. Lääkkeen saaminen tämän esteen yli on merkittävä tekninen ja taloudellinen haaste. Mutta entä jos esteen ylittämistä ei tarvitsisikaan?

Washingtonin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa St. Louisissa tutkijat havaitsivat, että immuuniin liittyvien käskyjen katkaiseminen aivojen ulkopuolelta suojaa hermosoluja tau-proteiinin kertymiseen liittyvältä vauriokaskadilta. Löytö voi muuttaa lääkestrategioita: sen sijaan että suunnitellaan molekyylejä, jotka tunkeutuvat aivoihin, tutkijat voisivat kohdistaa immuuni-interaktioita perifeerisissä kudoksissa, joissa ne ovat helpommin saavutettavissa.

David M. Holtzman, MD, tutkimuksen vastaava tekijä, kuvasi ajatusta suorasti. T-solujen manipulointi on ollut tavanomaista muilla lääketieteen aloilla. Jos niitä voidaan ohjata suojaamaan aivoja epäsuorasti, hoitomaisema muuttuu merkittävästi.

WashU Medicinein tutkijat ovat havainneet, että kehon imusolmukkeissa olevien immuunisolujen esto vähentää merkittävästi Alzheimerin kaltaista neurodegeneraatiota hiirillä. Kuvassa vasemmalla hiiren aivot, joissa on Alzheimerin kaltaiselle neurodegeneraatiolle tyypillistä kudosvauriota, ja oikealla aivot, joissa haitallista immuunivastetta estettiin. 

Miten immuunisolut aiheuttavat vaurion

Aivoissa, joita Alzheimerin tauti ja samankaltaiset häiriöt koskevat, on enemmän T-soluja kuin terveissä aivoissa. T-solut ovat adaptiivisen immuunijärjestelmän vartioita. Ne suojaavat yleensä infektioilta ja syövältä. Hiirimalleissa, joissa kehittyy tau-solmukoita, sama ryhmä on aiemmin osoittanut, että aivojen T-solujen poistaminen vähensi hermosolujen menetystä. Tämä herätti uuden kysymyksen: mistä nämä T-solut tulevat ja kuka käskee niitä hyökätä?

Ryhmän huomio kiinnittyi klassisiin dendriittisoluihin tyyppi 1, eli cDC1:een. Dendriittisolut esittelevät molekyylisiä "haluttavia" merkkejä T-soluille ja opettavat niille, mitä kohdennetaan. Aivoissa on vain kourallinen cDC1-solujen asukkaita. Arvoituksellinen havainto oli, ettei näytä siltä, että aivoissa olevat dendriittisolut olisivat opettajina sen T-soluvasteen takana, joka seuraa tau-kertymää.

Testatakseen alkuperätarinan tutkijat poistoivat dendriittisoluja imusolmukkeista ja muista perifeerisistä paikoista hiiriltä, jotka oli geneettisesti ohjelmoitu kehittämään tau-solmukoita ja neurodegeneraatiota. Ilman näitä dendriittisoluja aivoihin tunkeutuvien T-solujen, erityisesti CD8-T-solujen, tyypillinen lisääntyminen ei tapahtunut. Samanlainen havainto oli silmiinpistävä: hiiret säästyivät tyypillisestä aivokudosvauriosta ja niiden kognitiivinen suorituskyky säilyi, vaikka tau-solmukat pysyivät samanlaisina.

Tämä eroavuus on tärkeä. Se viittaa siihen, että tau-kertymät ja immuunivälitteinen hermosolujen menetys ovat erotettavissa olevia ilmiöitä näissä malleissa. Jos immuunivaste on se vahvistaja, joka muuttaa proteiinikertymän eteneväksi rappeutumiseksi, tämän immuunisignaalin hiljentäminen voisi hidastaa tai estää taudin etenemistä ilman tau:n poistamista.

Tutkimus julkaistiin Nature Neuroscience -lehdessä. Kirjoittajat varoittavat, että tulokset perustuvat hiiriin ja että lähestymistavan siirtäminen ihmisiin vaatii huolellista työtä niiden tarkkojen molekulaaristen signaalien tunnistamiseksi, jotka houkuttelevat T-soluja aivoihin.

Mikä käynnistää perifeerisen immuunivasteen?

Yksi uskottava hypoteesi on, että tau:hun liittyvä vaurio vapauttaa solujätettä tai muuntuneita proteiineja, jotka valuvat kaulan alueen imusolmukkeisiin. Siellä dendriittisolut voisivat tulkita nämä fragmentit vieraina tai vaarallisina ja kouluttaa T-soluja reagoimaan. Nämä T-solut palaavat sitten aivoihin ja joissain tapauksissa aiheuttavat hermovauriota.

Tällä hetkellä käynnistävä signaali on tuntematon. Sen tarkan paikantamisen tekeminen on tärkeä etappi, sillä se tarjoaa mahdollisen puuttumispisteen, joka saattaisi estää virheellisen immuunikoulutuksen ennen kuin se lähettää tuhoisat joukko-osastot aivoihin.

Asiantuntijan näkemys

"Tämä tutkimus muuttaa näkökulmaa siihen, mistä etsimme terapeuttisia kohteita," sanoi tohtori Maya Singh, neurologi ja immunologian tutkija, joka ei ollut osallisena tutkimuksessa. "Perifeerisen antigeeniesityksen kohdentaminen on houkuttelevaa, koska se rakentuu vuosikymmenien immunoterapian kokemuksen varaan muissa sairauksissa. Meidän on kuitenkin oltava varovaisia; immuunin modulaatiolla on vaikutuksia muualla kehossa, joten potilaisiin siirtäminen vaatii tarkkuutta."

Hänen kommenttinsa korostaa käytännöllistä jännitettä: olemassa olevia immuunia muokkaavia lääkkeitä voitaisiin mahdollisesti hyödyntää uudelleen, mikä lyhentäisi kliinisen testauksen polkua, mutta ei-toivotut kohdevaikutukset tai systeeminen immuunisuppressio olisivat hyväksymättömiä iäkkäille, infektiolle alttiille potilaille.

Seuraukset ja seuraavat askeleet

Ryhmän seuraava työ on testata, toistuuko suojavaikutus, jos dendriittisolujen toimintaa estetään myöhemmin elämässä, tau-pathologian alkuvaiheessa, kuten silloin kun manipulointi aloitetaan syntymästä. He etsivät myös molekulaarista murupolkua, joka opastaa T-soluja keskushermostoon.

Jos sama mekanismi toimii ihmisillä, hyöty olisi merkittävä. Lääkkeitä voitaisiin kehittää estämään perifeerisen immuunisignaalin käyttämällä olemassa olevia lääkeaineluokkia, jotka eivät tarvitse läpäistä veri-aivoestettä, mikä voisi alentaa kehityskustannuksia ja -monimutkaisuutta.

Samaan aikaan tutkimus korostaa neurodegeneratiivisten sairauksien monimutkaisuutta. Proteiinikertymät, immuunivasteet, verisuonitekijät ja gliaalisolut vaikuttavat kaikki toisiinsa. Uusi työ ei väitä, että tau-solmukat olisivat vaarattomia; sen sijaan se paljastaa toissijaisen akselin, joka muuntaa proteiinipatologian kliiniseksi taantumiseksi.

Johtopäätös

Tämä tutkimus avaa uuden luvun siinä, miten tutkijat ajattelevat Alzheimerin tautia ja siihen liittyviä tauopatiaoita. Seuraamalla immuuniliikennettä sen lähteelle tutkijat havaitsivat, että imusolmukkeet ja perifeeriset dendriittisolut voivat orkestroida aivoihin kohdistetun hyökkäyksen. Löytö siirtää osan terapeuttisesta painopisteestä pois aivoista kohti immuunijärjestelmän perifeerisiä keskuksia. Tämä siirtymä voi yksinkertaistaa lääketoimitusta ja paljastaa uusia, helpommin saavutettavia kohteita neurodegeneraation hidastamiseksi tai estämiseksi.