Pieni molekyyli paljastaa lasten aivokasvainten mekanismin

Pieni kemikaali, jota käytetään verisoluja laajentamaan laboratoriossa, on avannut odottamattoman ikkunan siihen, miten jotkut aggressiiviset lapsuusiän aivokasvaimet saattavat muodostua. Molekyyli, tunnettu nimellä UM171, ei aiheuta syöpää, mutta se matkii solutasolla ilmiötä, jota nähdään eräässä lasten aivokasvainten alaryhmässä, ja tämä jäljittely on muodostunut tehokkaaksi tutkimustyökaluksi.

Lundin yliopiston tutkijat jäljittivät molekyylin vaikutuksen solutasolle kulkeutuvaan reitistöön, jonka toimintaa häiritään myös KBTBD4-geenin mutaatioiden kautta. Tämä yhteneväisyys antoi tutkijoille keinon mallintaa mekanismeja, joita on muuten vaikea toistaa, koska kasvaimet näyttävät syntyvän varhaisessa aivojen kehitysvaiheessa, kun kehittymättömät solut eivät kypsy vaan jatkavat jakautumista.

Tutkijat havaitsivat, että tietyt aivokasvainten mutaatiot saattavat pitää kehittyvät solut kantasolumaisessa tilassa.

Laboratorioreagenssista syöpävihjeeksi

UM171 kehitettiin lisäämään siirtoon soveltuvien verikantasolujen määrää. Se auttaa näitä soluja jakautumaan samalla kun säilyttää niiden kantasolumaisen identiteetin, etteivät ne kypsy ennenaikaisesti aikuissoluiksi. Verisairauksien parissa työskenteleville kliinikoille se on ollut mullistus. Syöpätutkijoille siitä tuli tutkintaväline.

Miten veritautien hematologiassa käytetty pieni molekyyli liittyy lasten aivokasvaimiin? Vastaus löytyy proteiinien säätelystä. UM171 kohdistuu KBTBD4:ää sisältävään proteiinikompleksiin ja käynnistää toisen moniproteiinisen rakenteen, CoRESTin, hajotuksen; CoREST säätelee geeniekspressiota, joka ohjaa soluja erilaistumiseen. Lyhyesti: CoREST auttaa kypsymättömiä soluja kypsymään. Kun se tuhoutuu, solut voivat jäädä kypsymättömiksi.

KBTBD4-mutaatioissa, joita esiintyy osassa embryonaalisia aivokasvaimia kuten medulloblastoomaa, syntyy samanlainen alavirran vaikutus. Tuloksena näyttää olevan pitkäaikainen CoRESTin puute, joka lukitsee solut kantasolumaisen tilan. Kun kehittymättömät hermosolut eivät kehity ulos tästä tilasta, ne voivat kerääntyä ja muodostaa kasvaimia.

Strategia olemassa olevien lääkkeiden testaamiseen

Kun mekanistinen yhtäläisyys selkeni, tiimi käytti sitä seulomaan yhdisteitä, jotka voisivat palauttaa tasapainon. Seulonta osoitti kohti HDAC-estäjiä, lääkeryhmää, joka muuttaa geenien toimintaa muuttamalla DNA:ta pakkaavien proteiinien kemiallista säätelyä. Osa HDAC-estäjistä on jo hyväksytty muihin käyttöaiheisiin, mikä tekee niistä kiinnostavia uudelleenkäyttöehdokkaita.

Tämä ei tarkoita, että valmis hoito odottaisi hyllyllä. Kokeet tähän mennessä tehtiin laboratoriomalleissa käyttäen verikantasoluja, joita altistettiin UM171:lle simuloimaan KBTBD4-mutaatioiden aiheuttamaa CoREST-häiriötä. Seuraava vaihe on testata, kumoaako HDAC-estäjät saman vian todellisissa kasvasolupopulaatioissa ja eläinmalleissa. Jos näin on, kliiniset tutkimukset voisivat seurata, ja niitä ohjaisivat molekulaariset merkkiaineet, jotka tunnistavat KBTBD4-muunnoksen kantavat kasvaimet.

Medulloblastooma on yleisin pahanlaatuinen aivokasvain lapsilla. Näitä kasvaimia kutsutaan embryonaalisiksi, koska ne syntyvät kehittyvän aivojen kypsymättömistä soluista. Ruotsissa noin 15–20 lasta saa medulloblastoomadiagnoosin vuosittain. KBTBD4-mutaatiota kantavat kasvaimet muodostavat vain pienen osan tapauksista, mutta niitä on vaikea tutkia, koska niiden juuret ovat kehitysvaiheissa.

Miksi tämä lähestymistapa on tärkeä

• Se muuntaa kantasolureagenssin sairausmalliksi, mahdollistaen kokeet, jotka muutoin olisivat epäkäytännöllisiä.
• Se korostaa yhteisiä molekulaarisia seurauksia palautuvan kemiallisen häiriön ja peruuttamattoman geneettisen muutoksen välillä.
• Se avaa mahdollisuuden uudelleenkäyttöön lääkkeille, joista on jo turvallisuustietoja, mikä voi nopeuttaa siirtymää kliinisiin kokeisiin, jos teho osoittautuu.

Työhön osallistunut tohtorikoulutettava Rohit Sivaprasad korosti väliaikaisen ja pysyvän vaikutuksen eroa. UM171 aiheuttaa lyhytkestoisen CoRESTin vähenemisen, kun taas KBTBD4-mutaatiot voivat johtaa pitkäaikaiseen puutteeseen, joka pitää solut kantasolumaisessa tilassa ja voi edistää kasvaimen muodostumista.

Agatheeswaran Subramaniam, tutkimusryhmän johtaja Lundin yliopistossa, Ruotsi.

Asiantuntijan näkemys

"Tämä on juuri sellaista käännösvaiheen ajattelua, joka yhdistää perustutkimuksen mahdollisiin kliinisiin polkuihin", sanoo tohtori Lina Ortega, lasten neuro-onkologian tutkija, joka ei ollut mukana Lundin tutkimuksessa. "Kantasolimolekyylin käyttäminen kehityksellisen estoilmiön mallintamiseen antaa kontrolloidun tavan testata yhdisteitä. Haasteena on todistaa vaikutus kasvakudoksessa ja osoittaa hyöty ilman kohtuutonta toksisuutta."

Löydös havainnollistaa laajempaa teemaa nykypäivän syöpätutkimuksessa: mekanismit ovat usein yhteisiä eri yhteyksissä. Reitistö, joka säätelee, kypsyvätkö verisolujen kantajaprosessorit vai pysyvätkö kantasoluina, voi mutaatioiden kautta tulla käytetyksi kehittyvissä aivoissa. Näiden yhteisten solmukohtien tunnistaminen luo mahdollisuuksia kohdennetuille interventioille.

Samaan aikaan työ muistuttaa siitä, miten askel kerrallaan tehty laboratorion edistys voi johtaa uusiin kliinisiin hypoteeseihin. Lundin tiimi kuvaa lupaavaa johtolankaa, mutta tie koepöydältä potilashoitoon on pitkä. Kasvasolulinjojen ja eläinmallien kokeet on todentava, voiko HDAC-estäjät kääntää KBTBD4-mutaation vaikutukset in situ ja kääntyykö tämä kasvaimen kasvun hidastumiseksi tai eloonjäämisen parantumiseksi.

Johtopäätös

UM171:n tarina on vaikuttava esimerkki tieteellisestä onnesta ja sattumasta. Molekyyli, joka kehitettiin parantamaan verikantasolujen saantoa, muuttui työkaluksi, joka paljastaa, miten tietyt lasten aivokasvaimet kaappaavat kehitysohjelmia. Jos jatkotutkimukset vahvistavat, että HDAC-estäjät voivat korjata kasvaimissa esiintyvän molekyylivian, tutkijoilla on lyhyempi reitti kliinisiin tutkimuksiin olemassa olevan lääkitystiedon ansiosta. Perheille ja kliinikoille, jotka kohtaavat embryonaalisia aivokasvaimia, tällainen oikopolku voi olla merkityksellinen, mikäli lupaus kestää perusteelliset testit.