TREM2-kohdennetut lipidinanohiukkaset muuttavat TAMit

Kuvittele pieni sanansaattaja hiipimässä linnakkeen muurin ohi ja ojentamassa uuden käskysarjan vartijoille sisällä. Tämä on kuva, jota Adelaiden yliopiston tutkijat käyttävät kuvatessaan kehittämäänsä lipidinanohiukkasia, jotka toimittavat terapeuttisia ohjeita kasvaimen sisään loukkuun jääneille immuunisoluille.

Tuumoriin liittyvät makrofagit, joita kutsutaan TAMeiksi, sijaitsevat usein kasvaimen reunoilla tai sen sisällä. Sen sijaan että ne hyökkäisivät syöpää vastaan, monet näistä makrofageista kaappaantuvat kasvaimen toimesta ja erittävät signaaleja, jotka vaimentavat tehokkaita immuunivasteita. Adelaiden ryhmä pyrki kääntämään tämän vallanvaihdon kohdistamalla pinnalla olevaan proteiiniin nimeltä TREM2, joka on runsas näillä immuunivasteita vaimentavilla makrofageilla.

Toimitusjärjestelmä on käsitteellisesti yksinkertainen ja toteutukseltaan nerokas. Lipidinanohiukkaset pinnoitettiin vasta-aineilla, jotka tunnistavat TREM2:n ja ohjaavat hiukkaset selektiivisesti TAMeihin. Jokaisen nanohiukkasen sisällä on kaksi vaikuttavaa komponenttia. Ensimmäinen on mRNA-pohjainen malli, joka ohjeistaa makrofagin tuottamaan CXCL9:ää, kemokiinia, joka tunnetaan CD8+ T-solujen houkuttelusta, eli immuunijärjestelmän sytotoksisista taistelijoista. Toinen on resiquimod, pienimolekyylinen immuunistimulaattori, joka aktivoi luontaisia immuunireittejä ja ohjaa makrofageja pois vaimentavasta tilasta kohti tulehdusta edistävää, kasvainta vastaan suuntautuvaa fenotyyppiä.

Vaimentajista sotilaiksi

Varhaiset laboratoriotulokset olivat huomattavia. Kohdistetut makrofagit alkoivat tuottaa CXCL9:ää nanohiukkasten ottamisen jälkeen. Immuuniaktivaatioon liittyvät merkkiaineet nousivat jyrkästi. Yhdessä mittauksessa NOS2:n ilmentyminen lisääntyi noin 89,5-kertaiseksi, mikä osoittaa voimakkaan siirtymän kohti tulehdusta ja kasvainta vastaan taistelevaa profiilia. Eläinkokeissa, joissa käytettiin hiiriä aggressiivisen rintasyövän mallina, kolme nanohiukkaspistosta hidastivat kasvaimen kasvua ja nostivat kasvaimen CXCL9-tasoja noin nelinkertaisiksi kontrolliryhmään verrattuna.

Immuunin uudelleenohjelmointi näkyi solutason muutoksina kasvaimen mikroympäristössä: merkittävä T-solujen aktiivisuuden lisääntyminen ja 63 prosentin vähennys immuunia vaimentavia piirteitä kantavien makrofagien osuudessa. Ryhmä testasi myös nanohiukkasia yhdessä kahden estolääkkeen kanssa, joita yleisesti käytetään vapauttamaan T-solujen jarruja. Yhdistelmä lisäsi syöpää torjuvien T-solujen tunkeutumista sekä kasvaimiin että lähialueen imusolmukkeisiin ja edisti sentraalisten muistisolujen muodostumista, jotka voivat tarjota pitkäkestoisempaa valvontaa uusiutumista vastaan.

Turvallisuustiedot näissä prekliinisissä kokeissa olivat rohkaisevia: tutkijat eivät havainneet merkittäviä haittavaikutuksia muissa elimissä. He kuitenkin korostavat varovaisuutta. Ennen ihmisillä tehtäviä kokeita tarvitaan laajempia toksisuus- ja annostelututkimuksia.

Science Advances -lehdessä julkaistu työ havainnollistaa, kuinka tarkka mRNA:n toimitus voi muokata immuunimaisemaa kasvaimien sisällä sen sijaan, että kehoa yritettäisiin tulvia systeemisillä lääkkeillä. Menetelmä vastaa immunoterapian keskeiseen haasteeseen: miten ohjata kasvaimen mikroympäristössä jo eläviä soluja tukemaan sen sijaan että ne vaimentaisivat syöpävastaisia immuunivasteita.

"Suunnittelimme hiukkaset puhuakseen makrofagien kanssa siellä missä ne sijaitsevat, muuttaen keskustelun kasvaimen sisällä", kirjoittavat tekijät ja korostavat, että kohdennettu uudelleenohjelmointi voi avata etuja, joita pelkät tarkistuspisteiden estäjät eivät yksin saavuta.

Mitä seuraavaksi? Suuremmat eläintutkimukset, annostuksen optimointi ja huolellinen turvallisuusprofiilin määrittely. Jos nämä vaiheet onnistuvat, kohdennettu makrofagien uudelleenohjelmointi voisi liittyä kasvavaan mRNA-pohjaisten terapioiden ja nanohiukkasten välityksellä toimitettavien immunomodulaattoreiden työkalupakkiin. Toistaiseksi tutkimus tarjoaa lupaavan osoituksen siitä, että kasvaimien sisäiset itsepäiset puolustajat voidaan saada vaihtamaan puolta.