Neuronien tumien romahtaminen antaa uuden hoitovuoron

Kuvittele kirjasto, jossa kirjat hajoavat ensin selkämyksestä, sanat säilyvät, mutta rakenne, joka pitää ne koossa, rappeutuu. Tämä on sitä, mitä tutkijat nyt näkevät Alzheimerin ja joidenkin muiden dementioiden vaikutuksesta kärsivien hermosolujen sisällä: solun tuma romahtaa sisältäpäin.

Lontoon King's College -yliopiston tutkijat jäljittivät tämän romahtamisen vähän tunnettuun prosessiin, jota kutsutaan karyoptoosiksi, poluksi, jossa tuma, solun komentokeskus, kirjaimellisesti purkautuu. He seurasivat tapahtumasarjaa laboratorio-olosuhteissa kasvatetuissa rottien ja ihmisten neuroneissa, ja tarkistivat sitten kuolleiden aivonäytteitä nähdäkseen, kuinka usein tämä tapahtuu todellisessa taudissa.

Laukaiseva tekijä on dementiatutkijoille kipeän tuttu: proteiinijäte kasaantuu nopeammin kuin neuronit ehtivät sen poistaa. Mutta mekanismi, joka muuttaa tämän biokemiallisen tukoksen fyysiseksi romahtamiseksi, on uusi. Entsyymi, p38 MAP kinaasi, merkitsee rakenteellista tumaproteiinia LaminB1 tuhoutumiseen. Kun LaminB1 heikkenee, tuma menettää tukirakenteensa, rypistyy ja levittää sisäiset sisältönsä. Solu kuolee pian sen jälkeen.

Lyhyt lause. Suuri seuraus.

Oleellista on se, että kun tiimi esti p38 MAP kinaasin soluissaan, neuronit keräsivät yhä myrkyllisiä proteiineja, mutta tumien romahtaminen viivästyi. Yksinkertaisesti: et välttämättä pysty pysäyttämään ruuhkaa vielä, mutta voit estää sillan putoamisen samalla kun puhdistat sen.

Tumakohdat, jotka osoittavat karyoptoosin merkkejä (oikealla), ovat kutistuneempia. 

Toiminnallinen genomistikko Manolis Fanto huomauttaa, että p38 MAP kinaasin ja LaminB1:n välisen vuorovaikutuksen kohdentaminen voisi ostaa aikaa täsmällisemmille hoidoille, jotka pyrkivät korjaamaan tiettyjen neurodegeneratiivisten sairauksien taustasyitä. Aika, tässä kontekstissa, on ratkaisevaa.

Ihmisdata tarkentaa kuvaa. Tutkijat analysoivat noin 3 000 aivokuoren solua 28 lahjoittajalta, jotka olivat kuolleet joko frontotemporaaliseen dementiaan tai Alzheimerin tautiin. Noin 35 prosentissa otsalohkon soluista ilmeni merkkejä tumien romahtamisesta, verrattuna noin 15 prosenttiin ikä- ja sukupuolivastaavissa kontrollinäytteissä. Nämä erot eivät ole vähäpätöisiä. Karyoptoosi voi selittää huomattavan osan näissä sairauksissa havaittavasta neuronien menetyksestä.

"Aivojen solujen kuolema ja katoajä ovat monien dementiapotilaiden kokemien oireiden taustalla", sanoo neurotietelijä Rebecca Casterton, joka auttoi johtamaan tutkimusta. Hänen ryhmänsä kutsuu kartoittamaansa kemiallista kaskadia tiekartaksi: se kuvaa vaiheita, jotka yhdistävät proteiinien poistamisen epäonnistumisen katastrofaaliseen tuman hajoamiseen.

Työtä tukenut Alzheimer's Research UK:n Sara Rodrigues korostaa käytännön merkitystä: karyoptoosin tunnistaminen avaa uusia molekyylitavoitteita. Jos tutkijat pystyvät katkaisemaan reitin myrkyllisestä proteiinista tumien romahtamiseen, taudin perussyyhyn kohdistuvat, taudin muokkaavat hoidot saattavat saada pidemmän aikavälin mahdollisuuden vaikuttaa.

Tulos ei väitä selittävänsä jokaista dementiatapausta. Sairaudet muodostuvat monimutkaisesta joukosta riskitekijöitä ja mekanismeja. Mutta tämä tuman "kuoleman kytkin" leikkuu Alzheimerin taudin ja frontotemporaalisen dementian ydinoireisiin tavalla, joka vaikuttaa perustavanlaatuiselta: rakenteellinen romahtaminen, joka käynnistyy biokemiallisen ylikuormituksen seurauksena.

Karyoptoosin estäminen tai hidastaminen voisi suojella neuroneja riittävän pitkään, jotta taudin muokkaavat hoidot ehtisivät vaikuttaa.

Seuraavat vaiheet ovat suoraviivaisia ja kiireellisiä. Testaa estäjiä, jotka blokkaavat p38 MAP kinaasia tai suojaavat LaminB1:ä eläinmalleissa. Mittaa kognitiivisia tuloksia. Selvitä, hidastaako tumien romahtamisen viivästyttäminen kliinistä heikkenemistä.

Työtä on vielä edessä. Samalla saatu uusi näkökulma siihen, miten aivosolut kuolevat, tarjoaa lupaavan kohteen, joka saattaa muuttaa kohtalokkaan ketjun hallittavaksi viiveeksi.