Ikääntyminen, RAGE ja rintasyövän etäpesäkkeiden mekanismit

Rintasyövän riski kasvaa iän myötä, ja suurin osa tapauksista todetaan yli 50-vuotiailla naisilla. Ikääntyessä immuunitoiminnan, hormonitasapainon ja kroonisen tulehduksen muutokset voivat vaikuttaa siihen, miten rintasyöpä kehittyy ja etenee.

Se alkoi sattumalta eduksi. COVID-19:n hidastumisen aikana eräs koehiirikanta sai vanheta normaalin tutkimusikkunan yli. Se, mitä tutkijat löysivät sen jälkeen, muutti tapaa, jolla he ajattelevat syövästä ja sitä isännöivästä kehosta.

Kun isäntä muuttuu, syöpä käyttäytyy eri tavalla

Georgetownin yliopiston Lombardi Comprehensive Cancer Centerin kokeissa vanhemmille hiirille kehittyi huomattavasti enemmän keuhkometastaaseja rintakasvaimista kuin nuoremmille, vaikka alkuperäisten kasvainten kasvu oli samankaltaista. Yhteinen tekijä oli tulehdus, joka liittyy solukalvolla olevaan reseptoriin nimeltä RAGE, eli edistyneiden glykatoitumistuotteiden reseptori.

RAGE toimii kuin vahvistin. Tietyt ligandid, erityisesti S100-perheen proteiinit ja HMGB1, lisääntyvät iän myötä ja sitoutuvat RAGEen, käynnistäen tulehdussignaalin, joka muuttaa paikallista kudosympäristöä. Kasvaimet hyödyntävät tätä tulehdusta tunkeutumalla ympäröivään kudokseen tehokkaammin ja pääsemällä verenkiertoon kolonisoidakseen etäisiä elimiä, kuten keuhkoa.

RAGE:ta koodaavan geenin, AGERin, geneettinen poisto lähes poisti ikään liittyvän metastasioitumisen kasvun hiirimalleissa, joita tutkijat käyttivät. Tämä viittaa siihen, että reseptori ei ole vain yhteydessä huonompaan ennusteeseen vanhemmilla isännillä, vaan on todellinen prosessin keskeinen ajuri näissä prekliinisissä malleissa.

Miksi tämä on tärkeää tutkimukselle ja potilaille

Suurin osa laboratoriokannasta tehdystä syöpätutkimuksesta käyttää nuoria aikuisia hiiriä. Valinta on ymmärrettävä kustannusten ja logistiikan vuoksi, mutta se voi sokaista tutkijat sille, miten ikääntyminen, immuunimuutokset, krooninen matala-asteinen tulehdus ja muuttunut stromaattinen kudos muokkaavat syövän biologisia piirteitä. Nämä kokeet osoittavat, että itse ikääntyminen voi tehdä kasvaimista aggressiivisempia muuttamalla isäntäympäristöä.

Kliinisen merkityksen tarkastamiseksi tutkijat analysoivat ihmisten rintasyöpäaineistoja, jotka sisälsivät yli 1 000 potilasta. Kasvaimet, joissa AGER-geenin ilmentyminen ja tulehdusgeenien aktiivisuus olivat kohonneet, korreloivat huonomman ennusteen kanssa. Korrelaatio ei todista kausaatiota, mutta yhteneväisyys potilasaineiston ja hiirikokeiden välillä vahvistaa, että RAGEen liittyvä tulehdus on merkityksellistä myös ihmisillä.

Tutkimus keskittyi triple-negatiivisen rintasyövän malleihin, erityisen aggressiiviseen alatyypiin, johon on vähän kohdennettuja hoitoja. Jos ikääntymiseen liittyvä tulehdus voimistaa metastasointiriskiä tässä alatyypissä, se voi auttaa selittämään, miksi vanhemmat potilaat joskus pärjäävät huonommin ja miksi tavanomaiset prekliiniset mallit voivat aliedustaa taudin todellista biologiaa iäkkäämmillä ihmisillä.

Hoito­mahdollisuudet ja nykyiset kokeet

RAGE on jo huomion kohteena ikään liittyvien sairauksien hoitotavoitteena. Pienimolekyylinen estäjä TTP488, joka tunnetaan myös nimellä azeliragon, on aiemmin testattu ihmisten turvallisuuden näkökulmasta. Georgetownin aiemmat prekliiniset tutkimukset osoittivat, että tämä estäjä vähensi metastasointikäyttäytymistä eläinkokeissa. Viimeisimmissä kokeissa iäkkäiden hiirten seerumi teki kasvasoluista kulttuurissa invasiivisempia, mutta altistuminen TTP488:lle vaimensi tätä vaikutusta.

Nuo lupaavat havainnot ovat johtaneet kliiniseen tutkimukseen Georgetown Lombardissa, jossa testataan TTP488:aa rintasyöpäpotilailla, jotka saavat kemoterapiaa. Tutkijat keskittyvät ensisijaisesti lääkkeen turvallisuuteen ja kognitiivisiin vaikutuksiin, mutta seuraavat myös merkkejä siitä, voisiko lääke rajoittaa tautilevintää. Lääkkeen aiemmat turvallisuustiedot ovat rohkaisevia, mutta sen kyky estää metastaaseja potilailla on edelleen todistamaton.

Käytännön vaikutukset ovat välittömät ja selkeät. RAGEen tai sen ligandeihin kohdistuva hoito voisi osaksi strategiaa metastasiriskin vähentämiseksi, erityisesti vanhemmilla potilailla. Kliininen käyttöön siirtäminen edellyttää kuitenkin huolellisia tutkimuksia, sopivaa potilasvalintaa ja biomarkkereita, jotka osoittavat, kuka hyötyisi eniten.

Asiantuntijan näkökulma

"Tämä työ korostaa ratkaisevaa näkökulman muutosta", sanoo tohtori Elena Morales, syöpälääkäri ja tutkija, joka ei ollut osallisena tutkimuksessa. "Syöpä ei synny tyhjiössä. Ikääntyvä isäntä uudelleenjärjestää immuuni- ja tulehdusverkostoja, jotka voivat joko hillitä tai nopeuttaa kasvaimen leviämistä. Isäntätekijöihin, kuten RAGEen, kohdistuvat hoidot avaavat uuden suunnan metastasioinnin ehkäisyyn, mutta meidän on edettävä varovaisesti. Eläinmallit, vaikka ne ovat opettavaisia, kuvaavat vain suuntaa ihmisen ikääntymisestä."

Hänen kommenttinsa alleviivaa sekä innostusta että varovaisuutta isäntää kohdennettujen hoitojen suhteen: lupaavaa mekanistista biologiaa, mutta todelliseen käyttöön siirtyminen tapahtuu askel kerrallaan.

Johtopäätös

Georgetownin havainnot muokkaavat yksinkertaista kertomusta. Ikääntyminen on enemmän kuin vain riskin moninkertaistaja syövän ilmaantuvuudelle. Se muokkaa aktiivisesti kudoksia ja immuunivasteita tavoilla, jotka voivat suosia metastasointia. RAGE on ikääntymisen, tulehduksen ja kasvaimen leviämisen risteyskohdassa, ja se on nyt vakuuttava kohde terapeuttiselle interventiolle. Se, johtaisiko RAGE:n estäminen potilailla vähempiin metastaattisiin tapahtumiin, on edelleen avoin ja testattavissa oleva kysymys. Sillä välin tutkimus muistuttaa voimakkaasti siitä, että mallien on heijastettava niiden ihmisten biologiaa, joita pyrimme hoitamaan, mukaan lukien heidän ikänsä.