Bifidobacterium kohdentaa muokatun IL-2:n haimakasvaimiin

Haimasyöpä on pitkään ollut linnoitus, jota immunoterapiat eivät ole onnistuneet murtamaan. Kylmä. Tiivis. Näennäisen rauhallinen kuvissa. Sisällä kuitenkin immuunisolut pidetään loitolla mikroympäristöllä, joka vaimentaa signaaleja ja suojaa pahanlaatuisia soluja. Entä jos signaali voitaisiin toimittaa suoraan kasvaimeen sen sijaan, että sitä huudettaisiin koko elimistöön?

Tutkijat käyttivät happia etsiviä bakteereja toimittamaan immuunisignaalin suoraan haimakasvaimiin. Menetelmä hidasti kasvaimen kasvua eläinmalleissa ja voi auttaa tehostamaan olemassa olevia hoitoja.

Uusi taktiikka herättää immuunipuolustuksen haimakasvaimissa

Chicago'n yliopiston tutkijat ovat valinneet toisen tien: kaapata ystävällinen suoliston mikrobii ja muuttaa se paikalliseksi apteekiksi. Science Advances -lehdessä raportoidussa työssä tiimi muokkasi Bifidobacterium longumia, suolistossa yleisesti esiintyvää probioottia, kantamaan uudelleen suunniteltua immuunistimulaattoria nimeltä SumIL-2. Muokattu paketti, nimeltään BifidoSumIL-2, kertyy haimakasvainten vähähappisiin taskuihin ja vapauttaa terapeutin sinne, missä sitä eniten tarvitaan.

Ajatus perustuu yksinkertaiseen mutta voimakkaaseen käsitteeseen. Interleukiini-2 eli IL-2 on sytokiini, joka voi energisoida T-soluja hyökkäämään syöpää vastaan. Tavallisessa muodossaan IL-2 voi aiheuttaa vakavaa systeemistä toksisuutta ja paradoksaalisesti aktivoida sääteleviä T-soluja, jotka hillitsevät anti-tumorvasteen. SumIL-2 on muokattu variantti, joka suuntaa vaikutusta kohti niitä sytotoksisia T-soluja, jotka todella tuhoavat syöpäsoluja. SumIL-2:n upottaminen Bifidobacteriumiin keskittää immuunistimulaation kasvaimen sisälle ja voi siten vähentää haitallisia vaikutuksia muualla elimistössä.

Hanke vaati useita erikoisaloja: synteettistä biologiaa bakteerien uudelleenohjelmointiin; mikrobiologiaa obligaatin anaerobin käsittelyyn; sekä onkologiaa ja immunologiaa immuunivasteiden testaamiseen kasvainmalleissa. "Tämä oli erittäin monitieteinen ponnistus," sanoi Mark Mimee, joka johti mikrobiologiatyötä, ja hän huomautti hitaasti kasvavan, hapesta karttavan organismin geneettisen manipuloinnin haasteista. Ralph Weichselbaum, radiosationkologi tutkimuksessa mukana, ilmaisi tavoitteen yksinkertaisesti: haimasyöpä on kattamaton lääketieteellinen tarve ja tiimi halusi kiivetä sen huipulle.

Miksi Bifidobacterium hakeutuu kasvaimiin ja miten se auttaa hoitoa

Monet kiinteät kasvaimet sisältävät hypoksisia alueita, eli vähähappisia kohtia, jotka syntyvät kun syöpä kasvaa verenkierrosta riippumatta. Bifidobacterium longum on obligaatisti anaerobinen bakteeri, joka viihtyy näissä vähähappisissa oloissa eikä kykene kolonisoimaan terveitä, hapekkaampia kudoksia. Systemisen annon jälkeen mikrobi suodattuu käytännössä pois normaaleista elimistä, mutta se voi aktivoitua hypoksisissa kasvainkolkissa. Siellä jokainen bakteerisolu toimii kuin pieni tehdas, tuottaen paikallisesti SumIL-2:ta ja voimistamalla T-solujen houkuttelua ja aktivointia.

Hiirissä menetelmä tuotti mitattavia tuloksia. BifidoSumIL-2 paikantui haimakasvaimiin, lisäsi CD8-positiivisten T-solujen läsnäoloa ja aktiivisuutta — soluja, jotka tunnistavat ja tuhoavat syöpäsoluja — ja hidasti kasvaimen kasvua. Kun tätä yhdistettiin vakiintuneisiin hoitoihin kuten kemoterapiaan, sädehoitoon tai anti-PD-L1-tarkistuspisteestä estäjiin, bakteriohoito tuotti vahvemman kasvainsäätelyn ja paransi eloonjäämistä verrattuna kumpaankin hoitomuotoon erikseen. Tämä synergia on merkittävä: hoidot, jotka pystyvät muuttamaan niin kutsutun kylmän kasvaimen kuumaksi ja tulehtuneeksi, voivat vapauttaa vasteita siellä, missä nykyiset immunoterapiat eivät tehoa.

Teknisiä esteitä on edelleen. Bifidobacteriumin muokkaaminen ei ole helppoa: se kasvaa hitaasti, vaatii tiukkaa anaerobista käsittelyä ja sillä on vähemmän geneettisiä työkaluja verrattuna laboratoriostandardeihin kuten Escherichia coli. Turvallisuuskysymykset on ratkaistava ennen kliinisiä kokeita: kuinka kauan muokatut bakteerit säilyvät elimistössä? Voisivatko ne aiheuttaa kohdealueen ulkopuolisia haittavaikutuksia? Tarvitaanko laskimonsisäinen annostelureitti vai voitaisiinko kehittää suun kautta otettava tai muu vähemmän invasiivinen toimitustapa? Tutkijat ovat myös kiinnostuneita yhdistämään bakteerikuljetuksen seuraavan sukupolven haimalääkkeisiin, mukaan lukien KRAS-estäjät, nähdäkseen, tuoko kohdennetun ja immuunipohjaisen yhdistelmän suuremman hyödyn.

Asiantuntijan näkökulma

"Tässä älykkyys piilee tilallisessa kontrollissa," sanoi tohtori Elena Vargas, immuno-onkologi Pacific Biomedical Institute -laitoksesta. "Asettamalla muokattu sytokiini bakteereihin, jotka kasvavat vain siellä missä happea on vähän, muovailet immuunivastetta kasvaimen ytimessä samalla kun säästät terveitä kudoksia. Tämä alentaa systeemisesti tarvittavaa annosta ja voi vähentää haittavaikutuksia, jotka ovat aikaisemmin rajoittaneet IL-2-hoitoa."

Tohtori Vargas lisäsi varauksen: "Eläinmallit ovat lupaavia, mutta ihmisen kasvaimet ovat monimutkaisempia. Haiman immuunisuppressio on monitekijäinen, joten yhdistelmästrategiat ovat todennäköisesti tarpeen. Silti tämä on vahva askel kohti tarkempaa immuunin säätelyä."

Yhteenveto

BifidoSumIL-2 edustaa kasvavaa joukkoa "bakteerit lääkkeinä" -lähestymistapoja, joissa muokatut probiootit toimittavat hoitoja suoraan kasvaimiin. Hyödyntämällä Bifidobacteriumin luonnollista happopreferenssiä ja yhdistämällä se uudelleen suunniteltuun IL-2-molekyyliin, tutkijat ovat kehittäneet kohdennetun tavan herättää immuunivasteita haimakasvaimissa. Varhaiset eläindatat osoittavat kasvun hidastumista ja tehostuneita vaikutuksia, kun tätä yhdistettiin kemoterapiaan, sädehoitoon tai tarkistuspiste-estoon. Matka potilaisiin vaatii kuitenkin perusteellisia turvallisuustutkimuksia, annostelun optimointia ja kliinisiä tutkimuksia, jotka selvittävät yhdistelmähoitojen toimivuutta. Jos nämä esteet pystytään ylittämään, muokatut mikrobit voivat muodostua arvokkaaksi työkaluksi syöpiä vastaan, jotka ovat tähän asti vastustaneet immuunivalvontaa.