APOE4 ja Nell2: mekanismi varhaiseen aivojen liikaherkkyyteen

Se alkaa hiljaisesti, neuroneista, jotka puhuvat liikaa. Ei niin kovalla tavalla, että sen huomaisi helposti, vaan kovempana kuin pitäisi, kuin epävireinen orkesteri, joka virittelee. Gladstone Institutesin tutkijat jäljittivät tämän epävireisen sorinan molekulaariseen syylliseen: APOE4-geeni saa aivosoluja tuottamaan enemmän Nell2-proteiinia, mikä kutistaa neuroneja ja tekee niistä alttiimpia liikaherkkyydelle kauan ennen muistiongelmien ilmaantumista.

Tutkijat käyttivät hiirimalleja seuratakseen tapahtumaketjua. Nuoret eläimet, jotka kantavat APOE4:ää, osoittivat lisääntynyttä aktivoitumista tietyissä hippokampuksen piireissä, samoissa muistitoimintoihin liittyvissä alueissa, joissa ihmisen APOE4-kantajilla usein näkyy epänormaalia aktiivisuutta. Solutasolla nuo liikaherkät neuronit olivat pienempiä, ja pienemmät solut pääsevät herkemmin liialliseen aktivoitumiseen. Varhaisen liikaherkkyyden laajuus ennusti, kuinka paljon hiiret myöhemmin kuukausien päästä kamppailisivat spatiaalisen oppimisen ja muistin kanssa.

Tässä on tärkeä käänne. Vuosien ajan tutkijat osoittivat syyttävällä sormella astrosyytejä, aivojen tukisoluja, haitallisten APOE4-vaikutusten pääasiallisena lähteenä. Gladstonen tutkimusryhmä käänsi oletuksen päälaelleen. Kun APOE4 poistettiin astrosyyteistä, vaikutus oli lähes olematon. Kun sen poisti neuroneista, solut kasvoivat ja palasivat terveellisempiin aktivoitumismalleihin. Neuroneissa tuotettu APOE4 näyttää olevan se, joka muuttaa herkistymistä.

Miten Nell2 sopii kuvioon? Yksisoluinen geenianalyysi paljasti Nell2:n poikkeuksellisen korkeina tasoina APOE4-neuroneissa. Kun tutkijat vaimensivat Nell2:ta CRISPRi-menetelmällä, joka on palautuva tapa estää geenin toimintaa ilman DNA:n leikkaamista, aikuisten APOE4-hiirten neuronit palasivat kohti normaalia kokoa ja muuttuivat vähemmän ärtyviksi. Myös muistitulokset paranivat. Lyhyesti: Nell2:n alentaminen vastusti hermosolujen muutoksia, jotka ennakoivat kognitiivista heikkenemistä.

Nell2:n alentaminen palautti neuronien kutistumisen ja liikaherkkyyden aikuishiirillä, mikä viittaa siihen, että haitallisiin prosesseihin puuttumisen ikkuna voi olla vielä olemassa niiden alettua.

Tämä löytö on käytännössä kahden seuraamuksen arvoinen. Ensinnäkin se tarjoaa uskottavan molekyylisen yhteyden APOE4-kantajuuden ja varhaisen aivojen liikaherkkyyden välillä, joka edeltää Alzheimerin taudin oireita vuosia tai vuosikymmeniä. Toiseksi se osoittaa Nell2:n lääkekohteeksi. Jos proteiini lisää alttiutta, terapioiden, jotka hillitsevät Nell2:ta tai estävät neuronien tuottaman APOE4:n johtaman reitin Nell2:n liikatuotantoon, voisi viivästyttää tai vähentää Alzheimerin riskiä geneettisesti alttiilla ihmisillä.

Konteksti on tärkeä. APOE:lla on muutama yleinen muoto: APOE3 on neutraali versio, kun taas APOE4 nostaa Alzheimerin riskiä ja on yleisempi potilailla. Gladstonen tutkimus osoitti, että APOE3-hiiret kokevat samankaltaisia aktivoitumismuutoksia vasta myöhemmällä iällä, mikä vihjaa, että APOE4 nopeuttaa luonnollisia ikääntymisprosesseja hermopiireissä ja ikään kuin siirtää kelloa eteenpäin.

Ryhmän CRISPRi:n käyttö on merkityksellistä. Kyse ei ole pysyvästä geenimuokkauksesta, vaan enemmänkin kuin äänenvoimakkuussäätimen hiljentämisestä. Tämä piirre merkitsee käännöspotentiaalin kannalta, koska se viittaa siihen, että säätely eikä peruuttamaton muutos saattaa riittää palauttamaan terveellisemmän aivotoiminnan.

On kuitenkin varauksia. Hiirimallit eivät täysin vastaa ihmisen biologiaa, ja monet lupaavat löydökset rotilleissa eivät ole kääntyneet tehokkaiksi hoidoiksi ihmisillä. Siitä huolimatta hiirissä vaikuttuneiden alueiden ja niiden alueiden vastaavuus, joissa ihmisen APOE4-kantajilla näkyy varhaista liikaherkkyyttä, vahvistaa, että tämä reitti voi olla merkityksellinen myös laboratoriokokeiden ulkopuolella.

Kliinikoille ja tutkijoille, jotka etsivät varhaisia biomarkkereita ja interventiomahdollisuuksia, Nell2 liittyy nyt pieneen joukkoon molekyylikandidaatteja, jotka voivat paljastaa riskin kauan ennen dementiaa. APOE4-kantajille löydös on samalla vakava ja yllättävän toiveikas: vakava, koska riski alkaa paljon ennen oireita; toiveikas, koska aivojen kehityssuuntaa voidaan mahdollisesti muuttaa.

Voimmeko havaita Alzheimerin taudin vaiheessa, jolloin ehkäisy on realistista? Tämä työ väittää, että kyllä, ainakin periaatteessa, ja tarjoaa konkreettisen molekyylisen vipuvarren seuraaviksi kokeiltavaksi.