Kasvain käyttää hiilimonoksidia oman solumyrkynsä tekoon

Kuvittele kasvain, joka muuttaa yhden omista myrkyllisistä sivutuotteistaan aseeksi, joka tappaa sen. Erikoista, eikö? Japanilainen tutkimusryhmä on kuitenkin kehittänyt kemiallisen konstin, joka tekee juuri niin: se käyttää syöpäsolujen tuottamaa hiilimonoksidia raaka-aineena solujen sisällä syntetisoidakseen soluja tappavia yhdisteitä.

Työ on peräisin RIKENin Pioneering Research Institute -tutkijoilta. Heidän ideansa kääntää pitkään tunnetun ongelman mahdollisuudeksi. Hiilimonoksidi mielletään yleensä vaaralliseksi saasteeksi, jota vapauttavat moottorit ja vialliset lämmittimet. Ihmiskeho tuottaa sitä kuitenkin myös pieniä määriä. Jotkin kasvaimet, käy ilmi, tuottavat poikkeuksellisen suuria määriä. Tämä biokemiallinen ero kasvaimen ja normaalin kudoksen välillä antoi tutkijoille otteen, jota he pystyivät hyödyntämään.

Menetelmän ytimessä on metalliä sisältävä katalyytti, niin kutsuttu palladasykli, palladiumpohjainen organometallinen rakenne, joka voi muuntaa hiilimonoksidin yhdeksi molekyyliryhmäksi, nimeltään fenantridiinonit. Tietyt fenantridiinonijohdokset ovat sytotoksisia, eli ne tappavat soluja. Tutkijat esittivät provosoivan kysymyksen: voisivatko he salakuljettaa suojatun palladiumkatalyytin syöpäsoluihin ja antaa solujen oman ylimääräisen hiilimonoksidin ruokkia sisäistä reaktiota, joka tuottaa tappavan yhdisteen vain siellä missä sitä tarvitaan?

Heikon katalyytin suojaaminen kehossa

Oli kuitenkin suuri mutta. Solujen sisällä pienet molekyylit, kuten glutationi, tehokkaasti deaktivoivat metallikatalyyttejä. Ilman suojaa palladasykli neutraloituisikin ennen kuin se ehtisi tehdä kemiaa. Ratkaisu oli biologinen ja elegantti: kääri katalyytti albumiiniin, runsaaseen veriproteiiniin, joka jo kuljettaa monia molekyylejä verenkierron läpi.

Tämä albumiinivaippa toimii sekä kuljetuksena että panssarina. Se estää palladiumkatalyytin sammumisen solunsisäisten puolustajien vaikutuksesta kauan tarpeeksi, jotta se pääsee kasvaimeen. Kun se on syöpäsolujen sisällä, joissa hiilimonoksidin määrä on kohonnut, suojattu katalyytti voi ajaa fenantridiinonien muodostumista saatavilla olevasta kaasusta. Tutkijat seuloivat useita palladasyklejä, valitsivat parhaiten toimivan ehdokkaan ja rakensivat albumiinikomplekseja, jotka säilyttivät aktiivisuutensa soluun pääsyn jälkeen.

Tämän tutkimuksen tärkein saavutus. Kun albumiini-palladasykli-kompleksi toimitettiin syöpäsoluihin, albumiini kykeni suojaamaan palladiumkatalyyttiä glutationilta. Tämä antoi katalyytin pysyä toiminnallisena, ja syöpäsolujen sisäinen ylimääräinen hiilimonoksidi voitiin käyttää lääkkeen tuottamiseen, joka vapautui sitten tappamaan syöpäsoluja. 

Mitä kokeet osoittivat

Viljeltyjen ihmissolulinjojen, kuten maksan, kohdunkaulan, rinnan ja keuhkon syöpäsolujen, joukossa suojattu kompleksi tuotti tarkoitetun fenantridiinoni-tuotteen 48 tunnin kuluessa. Tärkeää on, että tutkijat eivät havainneet tällaista tuotetta ei-syöpäsolulinjassa, mikä viittaa siihen, että kemia riippuu kasvaimissa suotuisista olosuhteista.

Tutkijat veivät idean pidemmälle. Säätämällä järjestelmää niin, että synteettinen molekyyli voitiin vapauttaa kantajastaan, he tuottivat erittäin myrkyllisen fenantridiinonijohdoksen maksasyöpäsolujen sisällä, mikä aiheutti mitattavia sytotoksisia vaikutuksia. Toisin sanoen kasvain toimitti raaka-aineen, palladium valmisti myrkyllisen molekyylin paikallisesti, ja molekyyli vaurioitti sitten syöpäsoluja.

Veritason turvallisuus oli keskeinen huolenaihe. Jos hiilimonoksidi veressä olisi vapaana reagoimaan, lääke voisi muodostua ennenaikaisesti ja myrkyttää terveitä kudoksia. Tutkimusryhmän verikokeet eivät kuitenkaan osoittaneet toksisen yhdisteen muodostumista. Syynä vaikuttaa olevan biokemia: verenkierron hiilimonoksidi on pääosin sidoksissa hemoglobiiniin, jolloin se ei ole käytettävissä palladiumin katalysoimaan reaktioon ennen kuin kompleksi saavuttaa kasvaimen mikroympäristön.

Seuraukset ja seuraavat vaiheet

Tämä lähestymistapa muuttaa paradigmaa: sen sijaan että toimitetaan valmiita kemoterapia-aineita, toimitetaan kemiallisia esiasteita ja katalyyttejä, jotka kokoavat lääkkeen vain siellä missä kasvaimen kemia sallii. Etu on ilmeinen: vähemmän kohdistumattomia vaikutuksia, vähemmän systeemistä toksisuutta ja mahdollinen tapa hyödyntää metabolisia eroja pahanlaatuisten ja terveiden solujen välillä.

Mutta varoituksia on edelleen. Nämä tulokset ovat konseptin todistus soluviljelmässä. Eläinkokeet ovat looginen seuraava askel: voiko albumiini-palladasykli saavuttaa kiinteät kasvaimet in vivo tehokkaissa pitoisuuksissa? Tuottaako se tarpeeksi sytotoksista yhdistettä kasvaimien pienentämiseksi vahingoittamatta normaalia kudosta? Kuinka vakaa kompleksi on veressä, ja voisivatko immuunivasteet tai poistomekanismit heikentää tehoa?

Asiantuntijan näkemys

"Tämä on ovela esimerkki terapeuttisesta in vivo -synteesikemiasta", sanoo tohtori Elena Mori, kemiallinen biologi, joka tutkii kohdennettua lääkeannostelua. "Kemia on eleganttia ja strategia on pragmaattinen. Mutta soluviljelmässä saavutetun menestyksen kääntäminen turvalliseksi, hallittavaksi kasvainhoidoksi vaatii huolellisia eläintutkimuksia. Annos, biodistribuutio ja immuunikonteksti ratkaisevat, pitävätkö lupaukset paikkansa."

Johtopäätös

Kasvaimen metabolisesta omituisuudesta raaka-aineeksi tappavalle molekyylille on rohkea ajatus, joka alkaa vaikuttaa toteuttamiskelpoiselta. RIKENin ryhmän albumiinisuojaama palladiumkatalyytti tarjoaa keinon muuntaa kasvaimen sisäinen hiilimonoksidi paikallisesti syöpälääkkeiksi. Jos lähestymistapa selviää eläinkokeiden ja turvallisuusarvioiden haasteista, siitä voi tulla uusi nuoli kohdennettujen syöpälääkkeiden jousessa: kirurginen tarkkuus kemian avulla skalpellin tai systeemisen toksisuuden sijaan.