Tulehdus voi herättää lepotilaiset etäpesäkkeet luussa

Kuvittele syöpäsoluja piilossa luuytimessä, näkymättöminä ja liikkumattomina vuosien ajan, kunnes jokin kaukainen tapahtuma värisyttää kehoa ja ne yhtäkkiä alkavat liikkua. Tällainen huolestuttava mahdollisuus nousee esiin uusista tutkimuksista Francis Crick -instituutissa: yhden elimen tulehdus voi muokata ympäristöä muualla ja herättää lepotilassa olevat metastaattiset syöpäsolut takaisin eloon.

Lepotilassa olevat syöpäsolut saattavat olla herkkiä immuunivälitteisille muutoksille ympäristössään. Uudet havainnot paljastavat yhden molekyylisen vihjeen, joka yhdistää tulehduksen metastaattiseen uudelleenaktivoitumiseen.

Miten tutkijat mallinsivat lepotilan

Lepotilan tutkiminen suoraan on vaikeaa. Rotat eivät elä riittävän pitkään, jotta tutkijat voisivat odottaa vuosia samalla tavalla kuin ihmisen syöpäsolut saattaisivat pysyä hiljaisina. Siksi Crickin tiimi rakensi ovelan kiertotien. He käyttivät luurangan kantasoluja kasvattaakseen ihon alle palan luuta, joka käyttäytyy kuin oikea luuydin. Laboratorio kutsuu sitä ekstramedullaariseksi luumalliksi. Siinä on solurakenne, joka tarvitaan veren muodostumiseen ja tulehdussignaalien vastaanottamiseen.

Lepotilassa olevien syöpäsolujen pesä luussa, magentassa. Luuytimen solut ovat sinisiä ja verisuonet vihreitä. 

Tähän miniluuytimeen tutkijat asettivat soluja hiiren rintarauhaskasvaimesta. Suurin osa näistä soluista siirtyi lepovaiheeseen. Ne pysyivät hiljaa. Muutamat jakautuivat silloin tällöin. Tämä kuvio antoi ryhmälle mahdollisuuden esittää ratkaisevan kysymyksen: voiko kaukana luusta tapahtuva tulehdus herättää nämä nukkuvat solut?

Suolen tulehdus ja vaikutusten leviäminen luuytimeen

He aiheuttivat hiirille koliitin, eli suoliston tulehdusreaktion. Ihoon kasvanut luu teki tarkalleen sen, mitä oikea luuydin tekisi. Se lisäsi immuunisolujen tuotantoa vastatakseen systeemiseen tarpeeseen. Muutos vaati luuytimen mikroympäristön solujen ja signaalien uudelleenjärjestelyä. Ympäristön muuttuessa seurasi yllättävä seuraus: suurempi osa lepotilassa olevista syöpäsoluista alkoi jakautua.

Miksi luu auttaisi syöpää samalla tavalla kuin immuunijärjestelmää? Tutkimus osoittaa yhdeksi molekyyliseksi tekijäksi HMGB2-proteiinin. Tämä proteiini liittyy solukasvuun. Kun tulehduskohta vaati luuydintä tuottamaan enemmän immuunisoluja, HMGB2:n tasot nousivat paikallisesti. Korkeampi HMGB2 korreloi metastaattisten solujen heräämisen kanssa. Laboratoriokokeissa pelkkä HMGB2:n lisääminen keinotekoisessa luussa oli riittävä lisäämään syöpäsolujen aktivoitumista.

Ilaria Malanchi johtaa Crickissä kasvainten ja isännän vuorovaikutusta tutkivaa laboratoriota. 

Tiimi tutki myös ihmisen luunäytteitä rinta- tai eturauhassyöpää sairastavilta potilailta. Paikoissa, joissa syöpäsolut jakautuivat aktiivisesti, havaittiin HMGB2:ta. Tämä ei todista syy-seuraussuhdetta ihmisillä, mutta vahvistaa ajatusta siitä, että normaalit tulehdusreaktiot voivat kantaa odottamattomia riskejä lepotilassa oleville kasvainsoluille.

Mitä tämä merkitsee potilaille ja kliinikoille

Tämä työ selittää yhden tavan, jolla kaukainen infektio tai vamma voi lisätä todennäköisyyttä, että lepotilassa olevat metastaattiset solut alkavat kasvaa. Se ei sano, että tulehdus aina aiheuttaisi uusiutumisen. Ajattele jokaista tulehdustapausta nopanheittona. Jokainen heitto lisää hieman todennäköisyyttä, että jotkut lepotilassa olevat solut heräävät. Vuosien kuluessa toistuvat heitot voivat kasautua merkittäväksi riskiksi.

Käytännön johtopäätöksiä on. Infektioiden, voimakkaiden tulehdusten tai merkittävien vammojen seuraaminen remissiossa olevilla potilailla voi auttaa kliinikoita tunnistamaan korkeamman riskin ajanjaksot. Kun lepotilassa olevat solut aktivoituvat, ne tulevat alttiiksi perinteiselle kemoterapialle, koska ne jakautuvat uudelleen. Tämä viittaa mahdollisuuteen kohdennetuille, ajallisesti rajatuille interventioille.

Samaan aikaan havainnot herättävät varovaisuutta. Hoidot, jotka laajasti stimuloivat immuunisolujen tuotantoa luuytimessä, saattavat aiheuttaa monimutkaisia vaikutuksia. Terapiat ja rokotteet, jotka vaikuttavat systeemiseen immuniteettiin, on arvioitava myös luuytimen mikroympäristön reaktioiden näkökulmasta.

Asiantuntijan näkökulma

Tohtori Elena Ruiz, onkologi ja translaatiotutkimuksen tutkija, joka ei osallistunut tutkimukseen, sanoo, että tämä tutkimus muuttaa kliinisen kysymyksen toiminnalliseksi. Hän toteaa: "Olemme pitkään tienneet, että metastaasi ei ole vain syöpäsoluista vaan myös maaperästä, jossa ne istuvat. Tämä työ osoittaa, että maaperää voidaan muuttaa kaukana tapahtuvien ilmiöiden kautta. Tulehdustapahtumien seuranta remissioiden jälkeen voisi tulla osaksi selviytymisen jälkeistä hoitoa. Se viittaa myös HMGB2:een ja mikroympäristön uudelleenmuokkaukseen mahdollisina kohteina hoidoille, joiden tavoitteena on pitää metastaattiset siemenet unessa."

Johtopäätös

Crickin tutkimus yhdistää kehon normaalit puolustusmekanismit ei-toivottuun sivuvaikutukseen: olosuhteiden luomiseen, jotka suosivat metastaattista uudelleenheräämistä. Käyttämällä innovatiivista keinotekoista luumallia ja seuraamalla molekulaarisia signaaleja, kuten HMGB2:ta, tutkijat tarjoavat uskottavan mekanismin, joka selittää, miten suolen tulehdus voi heijastua luuytimeen ja häiritä lepotilaa. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta löydökset voitaisiin sovittaa kliiniseen käytäntöön, mutta suunta on selvä: tulehdustapahtumien parempi seuranta ja kohdistetut tutkimukset luuytimen mikroympäristön signaaleista voivat vähentää uusiutumisriskiä ja avata uusia mahdollisuuksia interventioihin.