BCL6:n kääntäminen tappamaan syöpäsolut: uusi TCIP3-hoito

He olivat poissa 11 päivässä. Pienet, aggressiiviset kasvaimet, jotka olivat kasvaneet hiirissä tasaisesti, katosivat kahdesti päivässä annetun hoidon jälkeen Stanford Medicinein kehittämällä suunnitellulla molekyylillä.

Se kuulostaa juonenkäänteeltä. Mutta tässä kohtaa kemia kohtaa solun kohtalon: sen sijaan, että vain estettäisiin syöpää edistävää proteiinia, tutkijat ohjasivat saman proteiinin kääntämään toimintansa ja käynnistämään geenit, jotka saavat syöpäsolun tuhoutumaan. Tarinan keskipisteessä on BCL6, transkriptioregulaattori, joka normaalisti hiljentää geenejä, jotka pysäyttävät kasvun tai käynnistävät apoptoosin immuunivasteen aikana. Tietyissä B-solulymfoomissa BCL6 jää päälle, ja solut, joiden olisi pitänyt kuolla, jatkavat jakautumistaan.

Uusi yhdiste, nimeltään TCIP3, on bivalentti - kaksi toiminnallista päätä yhdistävän linkkerin avulla. Toinen pää tarttuu BCL6:een. Toinen rekrytoi P300- ja CBP-proteiineja, entsyymejä, jotka asettavat asetyylimerkkejä lähistön proteiineihin ja histoneihin, löysemmäksi kromatiinin ja tekemällä aiemmin vaiennetuista geeneistä saavutettavia. Tuloksena ei ole vain vapautuminen vaimennuksesta; se on aktiivinen solukuoleman ohjelman käynnistäminen. Ajattele asiaa vähemmän jarrun irrottamisena ja enemmän kaasupolkimen painamisena kohti apoptoosia.

Gerald Crabtree, Meredith Nix ja Sai Gourisankar.

Rakenteellinen biologia paljasti yllätyksen. Röntgenkristallografia osoitti, että kun TCIP3 toi BCL6:n lähelle P300/CBP:tä, proteiinien välille syntyi lisäkontakteja. Nuo ylimääräiset kättelyt tekivät kompleksista odotettua tukevamman, joten kemistit tiukensivat yhdisteen linkkeriä säilyttääkseen nämä vuorovaikutukset. Molekyyli käyttäytyi kuin molekulaarinen liima - ankkuroiden hybridikompleksia, joka ohjaa dramaattisia muutoksia geeniekspressiossa erittäin alhaisilla pitoisuuksilla viljellyissä lymfoomasoluissa.

Hoidoissa olleissa hiirissä aggressiiviset ihmisen lymfooman ksenograftit katosivat 11 päivän kahdesti päivässä annostelun jälkeen TCIP3:lla. Eläimissä ei havaittu selviä toksisuuden merkkejä, eikä verikokeissa paljastunut tulehduspiikkejä, vaikka lääke myös hajotti germinaalikeskuksia - juuri niitä nopeasti jakautuvien B-solujen klustereita, jotka ovat riippuvaisia BCL6:sta ja liittyvät sekä lymfoomaan että joihinkin autoimmuunisairauksiin.

Tuo päällekkäisyys vihjaa laajemmasta mahdollisuudesta. Ohjaamalla transkriptiosta vastaavaa vaimentajaa uudelleen, samankaltaiset yhdisteet voisivat tulevaisuudessa vaimentaa patogeneettisia immuunivasteita sairauksissa kuten nivelreuma tai myastenia gravis. Mutta varoituksia on yhä. TCIP3:ta ja siihen liittyviä molekyylejä täytyy edelleen optimoida kemiallisesti, tehdä laajempia turvallisuustestejä eri lajeilla ja huolellisesti arvioida kohteen ulkopuoliset vaikutukset ennen kuin ihmisillä tehtäviin kokeisiin voisi ryhtyä.

Tutkimuksen johtivat yhdessä Gerald Crabtree, Nathanael Gray, Stephen Hinshaw ja Michael Green, ja siihen pääasiallisesti osallistuivat Meredith Nix ja Sai Gourisankar, ja se julkaistiin lehdessä Cell. Tiimi näkee tämän periaatteellisena todisteena: bivalentit molekyylit, jotka uudelleenohjaavat taudin ajavaa proteiinia terapeuttisesti hyödylliseen toimintaan sen sijaan, että vain tuhottaisiin tai estettäisiin se.

Voisiko tämä olla uuden lääkekehityksen käsikirjan alku, jossa pahis värväytyy omaksi tuhokseen? Hiirikokeet viittaavat siihen, että idea on uskottava. Seuraava haaste on pitkä ja tarkka työ, jolla uskottavuus muutetaan turvallisiksi, tehokkaiksi hoidoiksi ihmisille.