Ne eivät koskaan valmistu. Aggressiivisen leukemian kypsymättömät verisolut jäävät kehityksessään jumiin, lisääntyvät ilman että niistä tulee hyödyllisiä soluja ja lopulta luuydin täyttyy. Miksi osa näistä esimuodoista pysähtyy, on ollut sitkeä mysteeri, mutta uusi Iowa State Universityn tutkimussuunta tarjoaa yllättävän yksinkertaisen selityksen: puuttuva molekyylinen kannustin ja solujen välinen keskustelu, joka sen mukana kulkee.
Raquel Espin Palazon ja hänen tiiminsä seurasivat lankaa, joka alkoi progranuliinista, kasveissa ja eläimissä esiintyvästä proteiinista, jonka rooleja kasvussa, tulehduksessa ja kudosten korjautumisessa tunnetaan jo ennestään. Progranuliini on myös ihmismakrofagien voimakkaimmin ilmentyvä geeni, suurten, nälkäisten valkosolujen, jotka nielaisevat taudinaiheuttajia, geenin. Tämä herätti kysymyksen: jos makrofagit tuottavat niin paljon progranuliinia, mitä se niille tekee?
Progranuliinin tutkiminen nisäkkäissä on vaikeaa. Yksi geeni valmistaa proteiinia kaikkialla, joten sen poistaminen häiritsee monia järjestelmiä samanaikaisesti. Tutkijat kääntyivät siksi zebrakalojen puoleen, malliorganismiin, joka tarjoaa geneettisiä temppuja, joita ei ole mahdollista toteuttaa hiirissä tai ihmisessä. Zebrakaloilla on kaksi progranuliinigeeniä; toinen vaikuttaa pääasiassa verisoluihin. Estämällä tuo verikohtainen kopio tiimi saattoi tarkkailla, mikä epäonnistuu, kun progranuliinia ei ole.
Vastaus paljastui kehittyvissä myeloidisoluissa, esiasteissa, jotka antavat alkunsa makrofageille ja neutrofiileille. Ilman verimuotoista progranuliinia nuo esiasteet eivät voineet täydentää muutostaan. Makrofagit eivät ilmaantuneet normaalissa määrässä, ja kudoksen uudistamisesta vamman jälkeen vastaava linja oli huomattavasti heikentynyt.
Kuva ihmisen leukemiasoluista, jonka on ottanut Raquel Espin Palazon, Iowa State Universityn apulaisprofessori genetiikassa, kehityksessä ja solubiologiassa.
Tuo havainto herätti rohkean terapeuttisen ajatuksen: voisiko progranuliini saada kypsymättömät leukemiasolut viimeistelemään kehityksensä normaaliksi, lyhytikäisiksi valkosoluiksi ja näin estää niiden tuhoisan leviämisen? Alustavat kokeet ihmisen leukemiasolulinjoilla olivat periaatteessa lupaavia, mutta tulokset olivat epäjohdonmukaisia. Jotain puuttui.
Takaisin kaloissa tiimi löysi puuttuvan palasen: JAK2/STAT3, viestintäreitti, joka kuljettaa signaaleja solun pinnalta tumaan. Sekä progranuliini että aktiivinen JAK2/STAT3-viestintä olivat tarpeen, jotta esiasteet voisivat kehittyä makrofageiksi. Tämä oli vuorovaikutus, joka jäi näkymättömäksi yksinkertaisissa koealustakokeissa mutta oli ilmeinen elävässä organismissa.
Kun tutkijat lisäsivät progranuliinia ihmisen leukemiasolulinjoihin, joissa JAK2/STAT3-viestintä oli jo aktiivinen, pysähtyneet solut alkoivat erilaistua. Ne palasivat normaaliin elinkaareen, kypsyivät toiminnallisiksi valkosoluiksi ja kuolivat sitten odotetusti, mikä poisti luuydintä ahdistaneen solupoolin.
Puuttuvan signaalin palauttaminen ohjaa pahanlaatuiset esiasteet normaaliin elinkaareen, jossa ne viimeistelevät kypsymisensä ja kuolevat.
Tulos on elegantti ja, mikä tärkeintä, käsiteellisesti käytännöllinen: erilaistumishoito, joka ei tapa syöpäsoluja suoraan vaan pakottaa ne viimeistelemään kehityksensä. Se muistuttaa aiempia lähestymistapoja muissa verisyövissä, mutta tämä mekanismi, progranuliinin ja JAK2/STAT3-aktiivisuuden yhdistelmä, on uusi kohde omine biologisine erityispiirteineen.
Tutkimus antoi toisenkin oivalluksen, jolla voi olla kliinisiä vaikutuksia. Alkionkehityksen makrofagit eivät synny kaikki samalla tavalla. Zebrakaloissa tiimi erotti kaksi alkion makrofagilinjaa; vain toinen riippuu progranuliinista ja JAK2/STAT3:sta, ja tämä populaatio on parempi vaurioituneen kudoksen uudistamisessa. Jos yksi makrofagialatyyppi on todellinen parantamisen työjuhta, makrofagien valmistamisessa terapioita varten täytyy luoda juuri tuo identiteetti sen sijaan, että oletettaisiin kaikkien makrofagien olevan vaihdettavissa.
Se vivahde on tärkeä. Laboratoriot osaavat jo kasvattaa makrofageja in vitro, mutta näiden solujen vieminen regeneratiiviseen lääketieteeseen tai immuuniterapioihin vaatii tarkkaa kontrollia solujen identiteetin ja toiminnan suhteen. Progranuliiniriippuvaisen reitin löytäminen tarjoaa biologisen vivun, jota voi käyttää suunniteltaessa tällaisia soluja.
Kuinka pian tästä voi tulla hoito leukemiaan? Ei huomenna. Espin Palazon on rehellinen: siirtyminen löydöstä lääkkeeksi tai soluterapian muodoksi vie tyypillisesti vuosia, ellei kymmenen vuotta tai enemmän, ja se riippuu jatkuvasta tutkimuksesta ja lääkealan kiinnostuksesta. Polku on kuitenkin nyt selvempi, koska tutkijat tietävät, mitä kahta osaa myeloidiesiasteiden kypsymiseen tarvitaan.
Laajemmin työ korostaa, miksi eläinmallit yhä merkitsevät. Progranuliinin ja JAK2/STAT3:n välinen vuorovaikutus paljastui vain elävässä organismeissa, joissa solutyypit, ajoitus ja signaaliverkosto tuottavat vaikutuksia, joita eristetyt solut koeastiassa eivät pysty jäljittelemään. Joskus monimutkainen ongelma tarvitsee ratkeamiseen yhtä monimutkaisen kontekstin.
Tieteen takana on myös inhimillinen tarina: hoidot, jotka houkuttelevat syöpäsoluja muuttumaan tavallisiksi, harmittomiksi soluiksi tuhoamisen sijaan, voisivat vähentää elimistölle aiheutuvaa sivuvaikutusta. Se on vetovoimainen, lempeä ajatus, ja nyt, kiitos kalojen, geenien ja huolellisen etsinnän puuttuvien signaalien perään, se on hypoteesi, jota ala voi seurata tarkoituksellisesti.
"Olen biologi ja intohimoni on luonnon monimuotoisuus. Genomissa kirjoitan uusimmista tutkimuksista ja ympäristönsuojelusta."
Keskustelu
Jätä kommentti
Kommentit
Ei vielä kommentteja. Ole ensimmäinen.