Lipoihappo trisisulfidi voi vahvistaa HGF-signaalia

Väsynyt takareisi, ohi mennyt askel, iäkkäämpi henkilö, joka joutuu portaisiin nähden äärirajoille. Entä jos kehon oma korjauskoodi voitaisiin vahvistaa sen sijaan, että se korvattaisiin?

Rikkiin perustuva yhdiste saattaa auttaa ikääntyviä lihaksia pysymään vahvempina tehostamalla keskeistä korjaussignaalia.

Kun korjauskutsu vaimenee

Luustolihas heikkenee iän myötä näkyvillä ja näkymättömillä tavoilla. Lihassyyt ohenevat, arpikudosta kertyy ja rasva tunkeutuu kudokseen, joka aiemmin tuotti räjähtävää voimaa. Kliinisesti tämä näkyy hitaampina portaiden nousuina, jäykempänä kävelynä ja suurentuneena kaatumisriskinä. Molekyylitasolla osa ongelmasta ei ole puutetta vaan vauriota.

Kyushun yliopiston tutkijat, joita johti professori Ryuichi Tatsumi, keskittyivät keskeiseen molekulaariseen välittäjään nimeltä hepatosyyttejä kasvattava tekijä, HGF. Lihaksessa HGF varastoituu soluväliaineeseen ja toimii hätäsignaalina, joka herättää satelliittisolut, kudoksen paikalliset kantasolut. Nämä satelliittisolut monistuvat ja fuusioituvat lihassyihin korjaamaan tai kasvattamaan lihasta. Ikääntyessä HGF ei kuitenkaan usein pysty hoitamaan tehtäväänsä.

HGF on keskeinen lihaskantasolujen aktivaattori, joka normaalisti sijaitsee soluväliaineessa mutta muuttuu iän myötä toimintahäiriöiseksi tyrosiinien nitroinnin vuoksi. Tutkijat osoittavat, että vuorovaikutus lipoihappo trisisulfidin (LASSS) kanssa voi muuntaa HGF:n vahvistetuksi HGF:ksi, muodoksi, jolla on parempi reseptorinkitoutumisen affiniteetti ja kestävyys nitroinnin aiheuttamaa toimintahäiriötä vastaan. Disulfidisidokset voivat olla mahdollisia kohteita LASSS:n välittämälle uudelleenmuokkaukselle trisulfidisidoksiksi.

Kuinka kemiallinen muutos vaimentaa signaalin

Tiimi oli aiemmin havainnut tarkan kemiallisen muutoksen, joka heikentää HGF:n toimintaa. Reaktiiviset typpilajit voivat lisätä proteiinin tyrosiiniresiduihin nitroyhdisteitä, prosessi jota kutsutaan nitroinniksi. Kun kaksi tiettyä tyrosiinin kohtaa, Y198 ja Y250, saavat nitroyhdisteitä, ne vääristävät HGF:n osaa, jonka on oltava yhteydessä c-met-reseptoriin satelliittisoluissa. Proteiini pysyy kudoksessa läsnä, mutta se ei enää tehokkaasti kutsu satelliittisoluja toimintaan.

Tämä selittää osittain ikääntyvän lihaksen arvoituksellisen piirteen: osa korjauskoneistosta on edelleen fyysisesti läsnä mutta kliinisesti inaktiivista. Nopeat kuitutyypit, jotka ovat ratkaisevia äkillisissä voimannostoissa kuten tasapainon palauttamisessa, näyttävät olevan erityisen alttiita. Jos HGF on kemiallisesti estynyt, kaskadi, joka hillitsee fibroosia ja rasvakertymää, voi myös pettää ja kiihdyttää monitekijäistä lihasheikkenemistä.

Trisisulfiditesti

Tatsumi ja kollegat esittivät yksinkertaisen kysymyksen hienostuneella kemiialla: voisiko rikkipohjainen antioksidantti suojata HGF:ää tai jopa palauttaa sen toiminnan? He vertasivat kahta trisisulfidiyhdistettä, glutationitrisisulfidia (GSSSG) ja lipoihappo trisisulfidia (LASSS). Trisisulfidit kantavat kolmea rikkiatomia peräkkäin ja niillä on epätavallinen redox-käyttäytyminen, mikä on herättänyt farmakologian tutkijoiden kiinnostuksen.

In vitro -kokeet tuottivat osittaisen voiton. Molemmat yhdisteet vähensivät nitrointia Y198- ja Y250-paikoissa, kun niitä käytettiin HGF:ään, mutta kumpikaan ei alhaisilla pitoisuuksilla palauttanut reseptorinkiinnittymistä normaaliksi. Tiimi muutti sitten stokiometrian nostamalla HGF:n ja trisisulfidin molaarisuhdetta 1:4000:sta 1:8000:een. Tuloksena oli odottamaton ja merkittävä muutos.

Korkeammalla annoksella LASSS teki enemmän kuin vain suojasi HGF:ää. Käsitelty HGF sitoutui c-met-reseptoriin yli kaksinkertaisella affiniteetilla verrattuna käsittelemättömään HGF:ään. Se myös vastusti nitroinnin aiheuttamaa toiminnanmenetystä, erityisesti Y198-paikalla. GSSSG ei antanut samaa tehoa. Tutkijat ehdottavat, että LASSS reagoi suoraan HGF:n kanssa indusoiden hienovaraisen rakenteellisen muutoksen, käytännössä luoden vahvistetun muodon, jota he kuvaavat vahvistetuksi HGF:ksi.

Todisteita eläinmallista

Biokemia laboratoriossa on arvokasta, mutta fysiologia on lopullinen koe. Kyushun tiimi käytti hiiren hännän ripustusmallia, joka matkii käyttämättömyyden aiheuttamaa atrofiaa, yleistä nopean lihaskadon syytä vuodelevossa tai immobilisaatiossa. LASSS:llä ennakkoon hoidetuilla hiirillä havaittiin merkittävästi vähemmän HGF:n nitrointia kuin kontrolliryhmässä. Suojaava vaikutus kulki parantuneen biokemiallisen signaloinnin mukana, vaikka tutkimus ei edennyt ihmiskokeisiin.

Erot LASSS:n ja GSSSG:n välillä ovat merkittäviä. Molemmat ovat antioksidantteja, mutta vain LASSS tuotti reseptorinkiinnittymisen parannuksen. Tämä viittaa siihen, ettei mekanismi ole yksinkertaista reaktiivisten lajien neutralointia. Sen sijaan LASSS saattaa suoraan muokata tai stabiloida HGF:n paikallista rakennetta, mahdollisesti rikkiin perustuvan uudelleenjärjestelyn kautta, jossa disulfidisidokset muuttuvat trisulfidisidoksiksi. Nämä molekyylirakenteen muutokset muuttaisivat proteiinin vuorovaikutusta c-metin kanssa ilman biologisen aktiivisuuden tuhoamista.

Mahdolliset vaikutukset ja realistiset rajat

Ajattele kahta terapeuttista strategiaa: korvata puuttuva osa tai korjata osa, joka on vielä olemassa mutta viallinen. Tämä työ viittaa jälkimmäiseen lähestymistapaan. Endogeenisen HGF:n suojaaminen tai vahvistaminen voisi palauttaa lihaksen kyvyn rekrytoida satelliittisoluja, vähentää fibroosia ja rajoittaa rasvakudoksen tunkeutumista. Ajatus on houkutteleva, koska vastaavia HGF-sekvenssejä esiintyy nisäkkäillä, joten mekanismi voisi periaatteessa päteä ihmisiin ja lemmikkieläimiin.

Sitä vastoin varovaisuutta tarvitaan. Nämä tulokset ovat prekliiniset. Kokeet yhdistävät puhdistettuja proteiineja ja hiiren mallin käytön käyttämättömyyden atrofiaan. Tärkeitä kysymyksiä jää avoimeksi: annostus, annostelutapa, turvallisuus ja kohdevaikutukset. Trisisulfideilla on reaktiivista kemiaa; systeeminen annostelu saattaa aiheuttaa odottamattomia seurauksia. Käänteentekevä tutkimus tarvitsee määrittää terapeuttiset ikkunat ja sen, onko paikallinen annostelu luustolihakseen käyttökelpoinen.

Asiantuntijan näkemys

Tohtori Maya Bennett, lihasfysiologi eräässä eurooppalaisessa biolääketieteellisessä instituutissa, kommentoi tutkimuksen potentiaalia. "Tämä on kekseliäs lähestymistapa. Sen sijaan, että yritettäisiin tulvia kudosta kasvutekijöillä, ryhmä kysyy, voitaisiinko palauttaa jo olemassa oleva tekijä. Jos LASSS todella stabiloi HGF:n rakennetta ja nostaa reseptoriin sitoutumista, se voisi muuttaa tapaa, jolla ajattelemme käyttämättömyyden ja ikään liittyvän sarkopenian hoitoa. Seuraavissa vaiheissa on huolellisesti kartoittava turvallisuus ja mekanismi laajemmissa prekliinisissä malleissa."

Hänen huomionsa korostaa käytännön etenemispolkua: tarkkaa biokemiaa, jota seuraavat tiukat, vaiheistetut in vivo -kokeet ja kontrolloidut varhaisen vaiheen ihmistutkimukset.

Johtopäätös

Kyushun yliopiston kokeet tunnistavat lupaavan kemiallisen vuorovaikutuksen, joka saattaa muuntaa haavoittuvan HGF:n kestävämmäksi signaalimuodoksi. Lipoihappo trisisulfidi, riittävällä pitoisuudella, sekä vähensi nitrointia että lisäsi c-met-reseptorin sitoutumista, tuottaen biokemiallisen vaikutuksen, jota tekijät kuvaavat HGF:n muuntamiseksi vahvistetuksi muodoksi. Löydöt avaavat uuden lähestymistavan lihasvoiman säilyttämiseksi iän myötä tai pitkäkestoisen inaktiivisuuden jälkeen korjaamalla ja vahvistamalla olemassa olevia korjaussignaaleja sen sijaan, että niitä korvattaisiin. Siirtyminen koeputki- ja hiirimalleista ihmishoitoihin vie aikaa, mutta käsite muuttaa tapaa, jolla voimme lähestyä lihasvoiman säilyttämistä ikääntymisen tai pitkäaikaisen käyttämättömyyden jälkeen.