Kuvittele naapurusto, jossa kokonaiset talot katoavat yön aikana samalla kun toiset moninkertaistuvat ja saavat uusia huoneita. Sellaista on basal-tyyppisten rintakasvainten sisällä: kromosomien osia katoaa, toisia jaksoja kopioidaan liikaa, ja jokaisen dramaattisen uudelleenjärjestelyn myötä hämmennystä herättävä joukko geenejä muuttaa käytöstään. Mitkä näistä geeneistä ovat vain sivustakatsojia? Mitkä vetävät naruja?
Torontossa työskentelevät tutkijat päättivät lopettaa arvaamisen ja rakensivat työkalun, joka testaa geenien toimintaa ainoassa paikassa, jolla todella on merkitystä — elävässä kasvaimessa. Käyttämällä kaksitoimista CRISPR-järjestelmää, jota he kutsuvat CRISPR-KOALAksi, ryhmä sammutti geenejä ja aktivoi toisia hiiren rintarauhaskudoksessa jäljitelläkseen kromosomien sotkuisia voittoja ja menetyksiä, joita nähdään basal-tyypin (kolmoisnegatiivisessa) rintasyövässä. Tuloksena oli hämmästyttävää: yli 3 700 ehdokasgeenin joukosta he erottelivat 81 aiemmin tunnistamatonta ajuria, jotka auttavat kasvaimia kasvamaan.
Miksi nämä geenit piileskelivät niin pitkään? Siksi että useimmat laboratoriot tutkivat soluja koealustoilla, eivät kehossa. Perinteiset soluviljelmäkokeet irrottavat kasvaimen sen ekosysteemistä — immuunisoluista, vaihtelevasta hapesta, veren- ja ravinnonsaannista ja tukikudoksen naapureista, jotka muovaavat sitä, mitkä geenit oikeasti merkitsevät. Kun syöpää tutkitaan eristettynä, monet kontekstisidonnaiset haavoittuvuudet katoavat. Elävissä kasvaimissa ne ilmestyvät uudelleen.
Yksi geeni nousi esiin uusista tekijöistä: PLGRKT. Se toimii kuin selviytymisen valmentaja soluissa, jotka jäävät kasvaimen syvyyksiin, missä happi käy vähiin. Normaali solu heikkenee ilman happea. Syöpäsolut sopeutuvat. PLGRKT auttaa niitä vaihtamaan aineenvaihdunnan vaihdetta, pitämään energian virtaamassa kun mikroympäristö muuttuu vihamieliseksi. Se ei ole vain selviytymistä. Se ruokkii kasvua.
Ryhmä kehitti uuden geenieditointityökalun, CRISPR-KOALAn, ja käytti sitä seulomaan yli 3 700 geeniä hiiren rintarauhaskudoksessa, joita kromosomijärjestelyt vaikuttavat.
Nämä havainnot ovat merkityksellisiä, koska basal-tyypin rintasyöpä vaikuttaa suhteettomasti nuorempiin naisiin ja vähemmistöihin, ja siinä puuttuvat hormonireseptorit ja HER2-reseptorit, jotka tekevät muista rintasyövistä kohdennettavampia. Ilman näitä molekulaarisia tarttumakohtia kliinikoilla on vähemmän täsmähoitovaihtoehtoja. Ajurigeenien löytäminen on ensimmäinen askel kohti uusia strategioita — lääkkeitä, jotka estävät tiettyä aineenvaihdunnallista sopeutumista, tai hoitoja, jotka hyödyntävät geenin roolia kasvaimen ylläpidossa.
CRISPR-KOALAn kehittäminen vaati sekä teknistä taituruutta että selkeää ymmärrystä siitä, mitä aiemmat lähestymistavat jättivät huomaamatta. Alusta yhdistää kaksi geneettistä toimenpidettä samassa eläimessä: geenin inaktivoimisen simuloidakseen menetettyä geneettistä materiaalia ja geenin aktivoinnin mallintaakseen ylimääräisten kopioiden vaikutusta. Tämä paritettu lähestymistapa antaa tutkijoille lopulta mahdollisuuden uudelleenluoda aneuploidisten kasvainten kromosomien kaaoksen — ei pelkkää mutaatioiden luetteloa, vaan koko DNA-alueiden monistumisen tai poiston nettotoiminnallista vaikutusta.
81 uuden geenin otsikon takana tutkimus muistuttaa: syövän käsikirjoitus ei ole kirjoitettu vain DNA:n sekvenssillä vaan myös sillä kudostasolla, jolla se esiintyy. Vuorovaikutus kasvainsolujen ja niiden ympäristön välillä voi paljastaa riippuvuuksia, jotka ovat näkymättömiä koeolosuhteissa. Siksi 90 prosenttia tässä seulassa tunnistetuista geeneistä oli jäänyt standardikokeissa huomaamatta.
Työ yhdistää laskennallisia hakuja, bioteknologian kehitystä ja funktionaalista genomia hiiri- ja ihmismalleissa. Se osoittaa myös käytännöllisen tavoitteen: kääntää nämä löydökset haavoittuvuuksiksi, joita lääkevalmistajat voivat tähdätä. Mitkä 81 geenistä muodostuvat hoitotavoitteiksi? Mitkä selittävät, miksi jotkut kasvaimet kestävät hoitoa ja toiset romahtavat? Nuo kokeet ovat nyt täysin toteutettavissa.
Testaamalla tuhansia ehdokkaita oikeissa kasvaimissa tutkijat siirtyivät meluisalta geneettiseltä kartalta tunnistaakseen tiettyjä kytkimiä, jotka kiihdyttävät basal-tyypin rintasyövän etenemistä.
On houkuttelevaa käsitellä kromosomien kaaosta pelkkänä epävakauden merkkinä. Mutta tämä tutkimus osoittaa, että se voi myös olla aarrekartta, jos osaat lukea sen oikeassa kontekstissa. Seuraavat vaiheet ovat harkittuja: vahvistaa vahvimmat ajurit monipuolisissa ihmiskohtauksenäytteissä, purkaa niiden mekanismit ja etsiä lääkkeellisiä heikkouksia. Kolmoisnegatiivista tautia sairastaville potilaille tuo tutkimustyön sarja voi muuttaa ennusteita.
Tiede usein edistyy, kun menetelmä ja kysymys löytävät toisensa. Tässä parempi tapa mallintaa aneuploidiaa eläinkokeissa on paljastanut biologiaa, joka piileskeli näkyvillä — ja avannut tusinan uusia ovia ajatella, miten yksi rintasyövän vaikeimmista alatypistä voidaan kohdentaa.
"Olen ravitsemustieteilijä ja haluan auttaa ihmisiä syömään paremmin. Genomissa jaan tutkimuksiin perustuvia vinkkejä ravinnosta ja elämäntavoista."
Keskustelu
Jätä kommentti
Kommentit
Ei vielä kommentteja. Ole ensimmäinen.