Yhteiset geeniprofiilit haastavat psykiatriset diagnoosit

Kuvittele kaksi psykiatrista diagnoosia, joita on pitkään pidetty erillisinä sairauksina, mutta kliinisten nimikkeiden takana niillä on paljon samaa geneettistä koodia. Tämä on vaikuttava johtopäätös kahdesta viimeaikaisesta laajamittaisesta geenitutkimuksesta, jotka kartoittavat, miten psykiatrinen riski jakautuu eri sairauksien välillä.

Tutkijat analysoivat DNA:ta yli miljoonalta ihmiseltä, joille oli diagnosoitu vähintään yksi 14 psykiatrisesta tilasta, ja vertasivat näitä genomeja noin viiden miljoonan diagnoosittoman henkilön genomien kanssa. Tuloksena ei ollut irrallisten riskigeenien hajonta. Sen sijaan ilmeni kaava: viisi jaettua geneettistä tunnusmerkkiä, jotka selittävät suurimman osan perinnöllisestä alttiudesta laajassa joukossa mielenterveyden häiriöitä.

Lyhyt lista? Pakonomainen käyttäytyminen. Mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöt. Päihteiden käyttöön liittyvät häiriöt. Neurokehitykselliset tilat. Ja ehkä provosoivimmin, skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön lähes täydellinen päällekkäisyys. Tässä viimeisessä tapauksessa noin 70 prosenttia skitsofreniaan liitetyistä geneettisistä signaaleista on myös osallisena kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Tällainen päällekkäisyys pakottaa kliinikot ja tutkijat esittämään suoran kysymyksen: nimeämmekö erillisiä sairauksia, kun tarkastelemme samaa biologista prosessia eri ilmeissä?

Viisi taustalla olevaa geneettistä tunnusmerkkiä näyttävät selittävän suurimman osan psykiatrisesta riskistä. 

Miten geneettinen kuva syntyi

Nämä tulokset perustuvat aiempaan työhön, jossa käytettiin koko genomin kattavia assosiaatiotutkimuksia tunnistamaan kymmeniä tai jopa satoja lokuksia, jotka vaikuttavat psykiatrisiin piirteisiin. Yksi Cell-lehdessä julkaistu tutkimus käytti 18 000 geneettistä vaihtelua, jotka oli tunnistettu kahdeksan psykiatrisen diagnoosin yhteydessä, ja tutki, miten nämä muutokset vaikuttavat kehittyviin neuroneihin. Tämä kokeellinen askel on tärkeä, koska se siirtyy pelkästä varianttien luetteloinnista testaamaan, miten ne muuttavat geenien säätelyä ja solukäyttäytymistä kehittyvässä aivoissa.

Termi pleiotropia kuvaa sitä ilmiötä, jota tutkijat havaitsivat yleisimmin. Yksi geneettinen variantti voi vaikuttaa moniin alavirran prosesseihin ja ilmetä useissa eri tiloissa. Pleiotrooppiset variantit pyrkivät vuorovaikuttamaan useampien proteiinien kanssa, olemaan aktiivisia useissa aivosolutyyppien populaatioissa ja vaikuttamaan säätelyverkostoihin neurokehityksen eri vaiheissa. Kyky käynnistää kaskadeja yksittäisen erillisen toimintahäiriön sijaan tarjoaa mekaanisen selityksen sille, miksi yksi geeni voi olla merkityksellinen erilaisille psykiatrisille lopputuloksille.

Andrew Grotzinger, psykologian ja neurotieteen apulaisprofessori Coloradon yliopistosta Boulderista, ilmaisi asian selkeästi: geneettisesti nämä häiriöt näyttävät usein enemmän samankaltaisilta kuin yksilöllisiltä. Kun yksi varianttiryhmä vaikuttaa useisiin molekyylireitteihin, perinteiset diagnoosirajat, jotka perustuvat havattuihin oireisiin, alkavat hämärtyä.

Ihmisen esiasteiset neuronit, joissa proteiinien ilmentyminen on värjätty eri väreillä ja joka ilmaisee kehittyvien neuronityyppien lajin.

Kliiniset seuraamukset ja hoidon tulevaisuus

Mitä tämä voi merkitä potilaille? Ensin on huomioitava nykyisen diagnostiikkajärjestelmän rajoitukset. Kliinikot perustavat monia diagnooseja oirekokonaisuuksiin, jotka havaitaan haastattelujen ja kliinisen arvioinnin aikana. Potilailla on usein enemmän kuin yksi diagnoosi. Se monimutkaistaa hoitoa. On lannistavaa, kun henkilölle määrätään useita lääkkeitä tai hänet ohjataan useisiin erillisiin psykoterapioihin diagnoosien vuoksi, jotka usein menevät geneettisesti päällekkäin.

Jos jaetut geneettiset ajurit voidaan tunnistaa ja validoida, on mahdollista kehittää hoitoja, jotka kohdistuvat näihin yhteisiin mekanismeihin. Se voisi vähentää polyfarmasiaa ja mahdollistaa yhden, biologian ohjaaman lähestymistavan hoitaa oireita, joille nykyisin annetaan eri nimityksiä.

Kaikki psykiatriset tilat eivät kuitenkaan sulautu toisiinsa. Selvät geneettiset klusterit liittyivät edelleen pakonomaiseen käyttäytymiseen, kuten pakko-oireiseen häiriöön, anoreksiaan ja Touretten oireyhtymään. Toinen klusteri ryhmitteli suuren masennuksen, yleistyneen ahdistuneisuuden ja traumaperäisen stressihäiriön. Päihderiippuvuudet osoittivat myös erillisen geneettisen profiilin. Neurokehitykselliset diagnoosit, kuten autismikirjon häiriö ja tarkkaavaisuus-ylivilkkaushäiriö, muodostivat neljännen mallin, mikä auttaa selittämään varhaiselämän yleistä samanaikaisuutta ja oireiden päällekkäisyyttä.

Asiantuntijan näkemys

Tohtori Mira Chen, fiktiivinen mutta realistinen psykiatrinen genetisti ja tiedonvälittäjä, kommentoi: "Nämä tutkimukset muuttavat psykiatrisen genetiikan geometriaa. Erillisten huippujen sijaan näemme harjanteita, jotka yhdistävät häiriöitä toisiinsa. Se ei poista kliinisiä eroja, mutta se suuntaa alan kohti yhteistä biologista perustaa. Tämän muuttaminen hoidoiksi vaatii huolellista työtä: kohteiden validointia, turvallisuuden testaamista ja ymmärrystä siitä, milloin jaettu genetiikka ennustaa todellakin yhteistä hoitovastetta."

Laajempi konteksti ja seuraavat askeleet

Miksi tämä merkitsee jotain laboratorion ulkopuolella? Maailman terveysjärjestö arvioi, että noin yksi seitsemästä ihmisestä maailmassa elää jonkin psykiatrisen tilan kanssa. Parempi tarkkuus diagnostiikassa ja hoidossa voisi siksi vaikuttaa satoihin miljooniin ihmisiin. Mutta varovaisuus on välttämätöntä. Geneettinen päällekkäisyys ei tarkoita identtisiä kliinisiä kulkuja. Ympäristö, elämänkokemukset, epigeneettiset muutokset ja kehitysaikataulu muovaavat kaikki sitä, miten riski kehittyy sairaudeksi.

Tulevaisuuden tutkimuksen on yhdistettävä geneettiset tunnusmerkit tiettyihin biologisiin muutoksiin aivoissa ja mitattaviin kliinisiin tuloksiin. Se tarkoittaa enemmän funktionaalista genomiikkaa, lisää solu- ja kehitysvaihekohtaisesti eriteltyjä tutkimuksia sekä kliinisiä tutkimuksia, jotka on suunniteltu testaamaan, parantavatko yhteisiin mekanismeihin kohdistuvat interventiot tuloksia eri diagnoosikategorioissa.

Johtopäätös

Suurten genomitutkimusten esiin piirtyvä kuva on sekä selventävä että monimutkaistava. Selventävä, koska se näyttää johdonmukaisia yhteisiä geneettisiä rakenteita monien psykiatristen häiriöiden välillä. Monimutkaistava, koska se haastaa nykyiset diagnoosiluokat ja pakottaa lääketieteen miettimään hoitostrategioita uudelleen. Tämä työ ei muuta psykiatriaa yhdeksi sairaudeksi, mutta se tarjoaa kartan siihen, mistä yhteisiä hoitoja voisi löytyä.