Syöpälääkkeet vähensivät Alzheimerin vauriota hiirissä

Kuvittele, että löydät avaimen lukittuun oveen toisesta talosta. Siltä näyttää erään yhdysvaltalaistutkijaryhmän löytö: kaksi jo onkologiassa käytettyä lääkettä vähensivät Alzheimerin taudin tunnusmerkkejä hiirten aivoissa ja paransivat muistitoimintoja.

Lääkkeet ovat letrotsoli, yleensä hormoniherkkään rintasyöpään määrätty lääke, ja irinotekaani, kemoterapia-aine, jota käytetään paksu- ja keuhkosyövässä. Molemmat ovat Yhdysvaltain viranomaisten hyväksymiä, mikä lyhentää yhtä esteistä niiden testaamiselle ihmisillä. Kokeellinen lupaus ei kuitenkaan ole sama asia kuin näyttö potilailla. Silti tulokset ovat riittävän vaikuttavia herättämään tarkemman kiinnostuksen.

Kokeellinen ryhmä aloitti vaikeasta kysymyksestä: mitkä olemassa olevista lääkkeistä voisivat kääntää Alzheimerin aivoissa aiheuttamat monimutkaiset geeniekspressiomuutokset? He turvautuivat suuriin molekyyli- ja kliinisiin tietokantoihin etsiäkseen vastauksia. Tuloksena oli pari ehdokasta, jotka yhdistettynä näyttivät vaikuttavan eri haavoittuviin solutyyppeihin ja vähentävän taudin tunnusomaista patologiaa.

Letrotsolin ja irinotekaanin käyttö vähensi tau-proteiinien määrää (vaaleanvihreä) hiirten aivoissa. 

Tietojen louhinnasta hiirten käyttäytymiseen

Tutkijat käyttivät Alzheimerista kärsineiden aivojen geeniekspressioprofiileja ja kyselivät Connectivity Map -resurssia, julkista tietokantaa, joka yhdistää lääkkeet niihin aiheuttamiin geenimuutoksiin. Ajatus on yksinkertainen: löytää yhdisteitä, jotka kääntävät sairauteen liittyvät ilmentymismallit takaisin kohti normaalia. Sitten näitä laskennallisia osumia tarkistetaan kliinisiä potilastietoja vasten, jotta nähdään, osoittivatko ehdokaslääkkeille altistuneet potilaat merkkejä pienentyneestä Alzheimerin riskistä.

Laskennallinen biologi Marina Sirota (UC San Francisco), joka johti osaa työstä, selitti, että heidän työkalunsa oli suunniteltu tarttumaan Alzheimerin monimutkaisuuteen yhdistämällä useita tietolähteitä. Ristiinvalidointi oli olennainen osa prosessia. Riippumattomat datasarjat konvergoituivat samoihin lääkekohteisiin, ja nämä signaalit pitivät paikkansa, kun niitä testattiin geneettisessä hiirimallissa, joka mallintaa Alzheimerin tautia.

Laboratoriossa lääkkeitä annettiin yhdessä. Tuloksena oli merkittävä tau-aggregaatioiden väheneminen, tahmeiden proteiinisiltojen, jotka liittyvät hermosolujen toimintahäiriöihin, määrässä sekä mitattavissa olevat parannukset oppimis- ja muistitehtävissä hiirillä. Tutkijat selittävät synergian johtuvan solutyyppispesifisyydestä. Letrotsoli näytti vaikuttavan pääasiassa neuroneihin, kun taas irinotekaani vaikutti glia-soluihin, kuten mikrogliaan ja astrosyytteihin, joita tunnustetaan yhä enemmän neurodegeneraation avaintekijöiksi.

"Alzheimerin taudin taustalla on todennäköisesti lukuisia muutoksia monissa geeneissä ja proteiineissa, jotka yhdessä häiritsevät aivojen terveyttä", sanoi neurotutkija Yadong Huang (UC San Francisco ja Gladstone Institutes). Perinteinen lääkekehitys suuntautuu usein yksittäiseen proteiiniin. Tämä tutkimus viittaa yhdistelmälääkityksiin, jotka voivat käsitellä samanaikaisesti useita häiriintyneitä reittejä.

Tämä lähestymistapa sopii yhteen nousevan näkemyksen kanssa neuroterapiassa: taudinmuokkaava menestys voi edellyttää koordinoitua hermosolujen, immuunivasteiden sekä verisuoni- tai aineenvaihdunnallisten tekijöiden säätelyä aivoissa.

Asiantuntijan näkemys

Leila Moreno, neurologi ja käännölliseen tutkimukseen perehtynyt tutkija, joka ei ollut mukana tutkimuksessa, toteaa: "Hyväksyttyjen onkologia-lääkkeiden uudelleenkäyttö on houkuttelevaa, koska annostuksesta ja toksisuudesta on jo paljon tietoa. Syöpälääkkeisiin kuitenkin voi liittyä vakavia haittavaikutuksia. Löydösten kääntäminen potilashoitoon riippuu siitä, löydetäänkö iäkkäille Alzheimer-potilaille tehokkaita ja pieniriskisempiä hoitojärjestelyjä."

Moreno korostaa myös käytännön haasteita. "Hiirimallit ovat hyödyllisiä, mutta ne eivät kata ihmisen Alzheimerin koko monimutkaisuutta, erityisesti ikääntymisen, samanaikaisten sairauksien ja kemoterapialääkkeiden pitkäaikaisen siedettävyyden osalta. Kliiniset tutkimukset vaativat huolellisen suunnittelun ja potilasvalinnan."

Haittavaikutukset eivät ole vähäpätöinen yksityiskohta. Letrotsoli vaikuttaa hormonitasapainoon ja voi aiheuttaa luuntiheyden vähenemistä ja muita vaikutuksia; irinotekaani liittyy ruoansulatuskanavan toksisuuteen ja luuydinsuppressioon. Mahdollisen uudelleenkäytön strategian on punnittava nämä riskit kognitiivisten hyötyjen rinnalla ja tutkittava, säilyvätkö teho ja turvallisuus matalammilla annoksilla tai ajoittaisilla hoitojaksoilla.

Tutkijaryhmä ehdottaa seuraavaksi kliinisiä tutkimuksia, mahdollisesti stratifikaatiolla yksilön geeniekspressioprofiilin perusteella. Personalisointi voisi rajata hoidon niille potilaille, jotka todennäköisimmin hyötyvät, ja vähentää tarpeetonta altistusta niiltä, joilla vaste näyttää epätodennäköiseltä.

Yli 55 miljoonaa ihmistä maailmassa elää tällä hetkellä Alzheimerin taudin kanssa, ja määrä on ennusteen mukaan nousemassa väestön ikääntyessä. Jos olemassa olevia lääkkeitä voidaan ottaa uudelleen käyttöön turvallisesti ja tehokkaasti, kansanterveydellinen vaikutus olisi valtava. Silti tie hiirimallista lääkkeeksi on pitkä ja täynnä takaiskuja.

Tutkimus on julkaistu lehdessä Cell. Se edustaa huolellista, datavetoinen yritystä uudelleenkäyttää hyvin tunnettuja lääkeaineita tautiin, joka on vastustanut monia yksittäisiin kohteisiin perustuvia hoitoja. Pysyvätkö juuri tämä yhdistelmä ja tämä lähestymistapa kliinisten kokeiden haasteissa, jää nähtäväksi, mutta menetelmä — yhdistää molekyyliset allekirjoitukset ja käytännön potilastiedot  tarjoaa pragmaattisen reitin yllättävien terapeuttisten ehdokkaiden löytämiseen.