Yksi proteiini palauttaa aivojen rytmin ja muistin uudelleen

Pienen proteiinimuutoksen avulla aivot voidaan saada takaisin rytmiin. Tämä on vaikuttava löytö Gladstone Institutesin tutkijoilta, jotka osoittivat, että yhden ionikanavan aktivointi palauttaa aivojen rytmisen sykkeen ja elvyttää muistin hiirissä, joita on muokattu Alzheimerin taudin malliksi.

Aivot pitävät aikaa nopeilla sähköisillä värähtelyillä, joita kutsutaan gamma-rytmeiksi. Ne vilisevät 30–90 kertaa sekunnissa tarkkaavaisuuden, oppimisen ja muistitoimintojen aikana. Tutkijat ovat pitkään tienneet, että nämä rytmit heikkenevät Alzheimerin taudissa, mutta se, miten yksittäiset neuronit yhteistyössä synnyttävät ne ja miksi tuo yhteistyö hajoaa, on pysynyt epäselvänä.

Vastatakseen tähän tiimi seurasi erikoistunutta joukkoa inhibitorisia neuroneja, parvalbumiinia ilmentäviä interneuroneja, kun hiiret olivat hereillä ja tekivät yksinkertaista tehtävää. Fluoresenssikuvausta ja reaaliaikaisia sähköisiä tallenteita yhdistämällä tutkijat pystyivät näkemään, mitkä solut aktivoituivat ja milloin. Tuloksena oli vähemmän kuin paraati ja enemmän kuin koreografinen jazz-yhtye: kukin neuroni osallistui rytmiin lyhyellä, tarkasti ajoitetulla vuorollaan.

Gladstone Institutesin tutkijoiden johtama uusi löytö tarjoaa lupaavan terapeuttisen kohteen kognitiivisten toimintojen palauttamiseksi Alzheimerin taudissa.

Terveillä eläimillä sekvenssi oli tasapainossa. Varhaiset vastaajat aktivoituivat voimakkaasti, myöhemmät ryhmät liukenivat vähitellen mukaan, ja noin kolmannes soluista pysyi hiljaisena. Alzheimerin mallihiirissä koreografia purkautui. Varhaiset solut myöhästelivät. Myöhemmät solut rynnistivät sisään. Enemmistö neuroneja aktivoitui samanaikaisesti ja saman voimakkuuden omaavasti, mikä tuotti liiallista synkronisuutta ja paradoksaalisesti heikensi gamma-oskillaation kokonaistehoa.

Lisääntyvä aktiivisuus ei tarkoita parempaa suorituskykyä. Tämä vastakohtainen ajatus tulee selvästi esiin tässä. Kun liian monet neuronit toimivat rinta rinnan, hyödyllisiä aivorytmejä rakentava tarkka ajoitus katoaa. Aivojen orkesteri muuttuu sumuiseksi.

Tutkijat jäljittivät tämän ajoitusvirheen alhaisemmiksi todettuihin Nav1.1-tasoihin, natriumkanavaan, joka auttaa parvalbumiin-interneuroneja tuottamaan nopeita, luotettavia purkauksia. Kun tiimi muokkasi Alzheimerin mallihiiriä lisämään Nav1.1-tuotantoa näissä soluissa, ajoitus palautui. Gamma-oskillaatiot vahvistuivat. Ei-toivotut epileptiset purkaukset vähenivät. Amyloidiplakkien määrä laski. Ja käytöksen kannalta ratkaisevaa, muisti ja kognitio paranivat, hiiret suoriutuivat paremmin muistitesteissä ja elivät pidempään.

Kaikki tämä tallentui, kun eläimet juoksivat juoksumatolla, yksinkertaisella tavalla herättää tarkkaavaisuuteen liittyviä rytmejä, ja työkaluihin, jotka valaisivat yksittäiset neuronit niiden aktivoituessa. Yhdistelmä oli tärkeä. Aiemmat lähestymistavat aktivoivat usein koko neuronipopulaatioita kerralla optogenetiikan avulla, paljastaen mitä solut pystyvät tekemään, mutta eivät sitä, miten ne luonnostaan kokoontuvat tuottamaan spontaanit rytmit käytöttön aikana.

Tässä tutkimuksessa Jorge Palop teki yhteistyötä Allen Instituten tutkijoiden kanssa ymmärräkseen paremmin, miten yksittäiset solut pettävät taudissa ja aloittaakseen hoitojen suunnittelun, jotka vaikuttavat vain niihin tiettyihin soluihin, jotka ovat vastuussa terveiden aivotoimintojen palauttamisesta.

Työ valottaa myös kliinistä arvoitusta: miksi huomattava osa Alzheimerin tautia sairastavista ihmisistä osoittaa epilepsiamaisia aktiviteetteja. Tiimi havaitsi epileptisiä purkauksia interneuronitoiminnan äkillisten laskujen jälkeen, mikä viittaa siihen, että häiriintynyt inhiboiva ajoitus saattaa olla sekä heikentyneiden kognitiivisten rytmien että kohtausmaisten tapahtumien taustalla.

Tämän kääntäminen ihmisille ei ole yksinkertaista. Esimerkiksi emme vieläkään tiedä, miksi interneuronien toimintahäiriö ilmenee taudin varhaisessa vaiheessa tai mikä määrää, mitkä interneuronit liittyvät tiettyyn gamma-ryhmään millään hetkellä. Myös Nav1.1-tasojen turvallinen nostaminen ihmisaivoissa on haaste. Silti tutkimus osoittaa konkreettisen, solukohtaisen kohteen ja käyttää toimitusstrategioita, joita on kehitetty yhteistyössä Allen Instituten kanssa ja jotka voivat kohdistua parvalbumiinisoluihin eri lajeissa.

Tuo spesifisyys on tärkeää, koska aivot sisältävät satoja solutyyppejä. Väärän populaation korjaaminen voisi tuottaa melua, ei harmoniaa. Työkalut, jotka ohjaavat hoidot täsmällisesti niille neuroneille, jotka ylläpäitä rytmiä, avaavat realistisen polun hoidoille, jotka palauttavat toiminnan eivät pelkästään peitä oireita.

Palop ja kollegat kehittävät parhaillaan pienimolekyylisiä Nav1.1-tehostajia yhtenä käännösreittinä, samalla kun he jatkavat interneuroniryhmien muodostumisen ja muutosten tutkimista kokemuksen ja taudin vaikutuksesta. Tutkimus muotoilee osan Alzheimerin taudista ajoitushäiriöksi, ei pelkästään plakkien ja solmujen ongelmaksi, ja ehdottaa, että synkronisuuden palautuminen voi palauttaa sen, mikä oli luultu menetetyksi.

Jos yksi proteiini voi palauttaa rytmin, mitkä muut piilevät johtajat voisivat palauttaa horjuvat aivot?