Losartaani aktivoi ruskean rasvakudoksen ja aineenvaihduntaa

Kuvittele tavallinen verenpainetabletti, joka toimii kahdella tavalla: rauhoittaa verisuonia yhtenä hetkenä ja virittää kehon sisäisen uunin seuraavana. Tämän odottamattoman vinkin toi esiin kymmenien tuhansien lääketieteellisten kuvausten analyysi ja sitä seuranneet laboratoriokokeet.

Losartaani on kliikoille jo tuttu. Se kuuluu lääkeryhmään, jota kutsutaan angiotensiini II -reseptorin salpaajiksi, usein lyhennettynä ARB-lääkkeiksi. Lääkärit määräävät sitä alentamaan verenpainetta ja suojaamaan sydämen ja munuaisten toimintaa. Rockefellerin yliopiston ja Memorial Sloan Ketteringin syöpäkeskuksen tutkijoiden löytö viittaa lääkkeen mahdolliseen toiseen rooliin: ruskean rasvakudoksen aktivoimiseen, lämmöntuotannosta vastaavaan rasvakudokseen, joka tunnetaan energiankulutusta lisäävästä vaikutuksestaan ja aineenvaihdunnan parantamisesta.

Losartaani on laajalti määrätty lääke, jota käytetään kohonneen verenpaineen hoitoon ja sydämen sekä munuaisten suojaamiseen. Se kuuluu angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ARB) ryhmään, jotka rentouttavat verisuonia ja parantavat verenkiertoa.

Kliinisistä kuvauksista molekyylivihjeisiin

Tärkein havainto tuli odottamattomasta lähteestä: syövän seurannassa otetuista PET/TT-kuvauksista. Memorial Sloan Ketteringin tutkijat kävivät läpi yli 100 000 potilaan tietoja ja huomasivat kuviossa toistuvuuden. ARB-lääkkeitä, mukaan lukien losartaania, käyttävillä potilailla näkyi kuvissa useammin havaittavaa ruskeaa rasvakudosta (BAT) kuin niitä lääkkeitä käyttämättömillä potilailla.

Sen sijaan, että tutkijat tyytyivät korrelaatioon, tiimit sovelsivat käänteistä translatiomenetelmää. He veivät kliinisen havainnon takaisin laboratoriotutkimukseen ja kysyivät, voisiko lääke itsessään muuttaa ruskean rasvan toimintaa. Soluviljelmissä losartaani lisäsi ruskeiden rasvasolujen aineenvaihdunnallista aktiivisuutta. Hiirillä lääke nosti koko kehon hapenkulutusta ja hiilidioksidin tuotantoa ilman painonlaskua, mikä viittaa BAT-aktivoinnista johtuvaan energiankulutuksen lisääntymiseen.

Merkittävää on, että tapa, jolla losartaani vaikuttaa ruskeaan rasvaan, näyttää eroavan mekanismista, joka laskee verenpainetta. Tämä ero on tärkeä. Jos aineenvaihdunnalliset ja sydän- ja verisuonivaikutukset kulkevat eri molekyylisten reittien kautta, voi olla mahdollista kehittää hoitoja, jotka stimuloivat ruskeaa rasvakudosta ilman että ne muuttavat verenpainetta henkilöillä, joilla se on normaalilla tasolla.

Mitä ruskea rasva kertoo terveydestä

Ruskea rasva ei ole pelkkä kuriositeetti. Aikuisilla sitä on keskittyneenä alueille kuten kaulaan, kainaloihin ja elinten ympärille. Toisin kuin valkoinen rasva, joka varastoi energiaa, ruskea rasvakudos polttaa polttoainetta lämmön tuottamiseksi, prosessi jota kutsutaan termogeneesiksi. Aiemmat tutkimukset ovat yhdistäneet korkeamman BAT-aktiivisuuden alhaisempaan riskiin sairauksissa, jotka liittyvät sydän- ja aineenvaihduntaan, kuten sepelvaltimotautiin ja tyypin 2 diabetekseen.

Uudessa, suuremmassa kohortissa tutkijat laajensivat näkökulmaansa. He käyttivät koneoppimistyökalua BAT-aktiivisuuden kvantifiointiin anatomisittain ja vertasivat näitä alueellisia mittareita yli 500:aan diagnoosikoodiin, verinäytteeseen ja sydämen toiminnan testiin. Tulokset olivat heterogeenisiä. Esimerkiksi kainaloalueella havaittu ruskea rasva korreloi voimakkaammin alhaisemman verenpaineen kanssa kuin BAT muilla alueilla. Yleisesti ottaen potilailla, joilla BAT oli mitattavissa, oli kuitenkin parempi glukoositasapaino, terveemmät lipidiprofiilit, parantuneet ekokardiografiset indikaattorit ja alhaisemmat tulehdusarvot.

Yllätyksiäkin löytyi. Analyysi paljasti yhteyksiä BAT:n ja psykiatristen oireiden välillä: potilailla, joilla ruskea rasva oli havaittavissa, oli alhaisempi ahdistuksen ja masennuksen esiintyvyys. Tutkimus löysi myös yhteyksiä BAT:n ja korkeampien ilmoitettujen osteoporoosin ja joidenkin ihosairauksien esiintymistiheyksien välillä. Nämä viitteet ovat kiinnostavia mutta eivät lopullisia. Ne viittaavat monimutkaiseen biologiaan ja tarpeeseen tehdä kohdennetumpia tutkimuksia syy-seuraussuhteiden selvittämiseksi.

Ruskeiden rasvasolujen mitokondriot on merkitty magentalla. (Kuva saatu CSR Biotech Cell Xtreme -mikroskoopilla esittelynä Rockefellerin Bio-Imaging Resource Centerissä.) 

Havainnon kääntäminen terapiaksi

Laajalti käytetyn lääkkeen uudelleenkäyttö on houkuttelevaa. Losartaanilla on vuosikymmenten aikana kertynyt hyvä tuntemus turvallisuusprofiilista. Tämä tekee siitä käytännöllisen ehdokkaan kliinisiin kokeisiin, joissa voitaisiin testata, parantaako harkittu ruskean rasvan stimulaatio aineenvaihduntaan tai sydän- ja verisuonitautien ennusteeseen henkilöillä, jotka eivät tarvitse verenpainetta laskevaa hoitoa.

Mutta varotoimet ovat tarpeen. Solu- ja hiirikokeet eivät todista hyötyä ihmisillä. Havainnoiva yhteys voi heijastaa sekoittavia tekijöitä. Esimerkiksi henkilöt, joilla BAT on havaittavissa, saattavat omata elämäntapa- tai geneettisiä piirteitä, jotka suojaavat sekä aineenvaihdunta- että psykiatrisilta sairauksilta. Analyysi nosti esiin myös muita lääkkeitä, jotka korreloivat BAT-aktiivisuuden kanssa, mukaan lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), jotka yhdistyivät vähäisempään ruskean rasvan havaitsemiseen. Se, miten lääkkeet, genetiikka ja ympäristö leikkaavat yhteen ruskean rasvakudoksen toiminnassa, on yhä avoin kysymys.

Ihmiskokeiden suunnittelu vaatii huolellisesti valittuja päätepisteitä. Tavoitammeko parantuneen insuliiniherkkyyden? Vähentyneen sydänsairauksien esiintyvyyden? Parantuneen mielialan? Kukin tavoite edellyttää erilaista tutkimusasetelmaa, osallistujavalintaa ja biomarkkereita. Se, että losartaanin verenpainetta laskeva vaikutus ja BAT-vaikutus kulkevat eri reittejä, antaa joustavuutta, mutta herättää myös sääntely- ja turvallisuuskysymyksiä: kuinka stimuloida termogeneesiä ilman ei-toivottuja sydän- ja verisuonivaikutuksia?

Asiantuntijan näkemys

Tohtori Elena Marquez, aineenvaihduntafysiologi yliopistokeskuksessa, joka ei osallistunut tutkimukseen, sanoo: 'Tämä työ on elegantti esimerkki potilaiden havainnoinnin ja laboratoriotutkimuksen yhdistämisestä. Rutiinikuvauksista saadut havainnot antoivat vihjeen, ja tiimit seurasivat sitä kohdennetuilla kokeilla. Jos losartaani tai samankaltaiset ARB-lääkkeet voidaan säätää aktivoimaan ruskeaa rasvaa turvallisesti, voisimme avata uuden polun aineenvaihdunnallisten häiriöiden hoitoon. Mutta ihmiskokeiden on määriteltävä, kuka hyötyy ja kuinka paljon.'

Tulevaisuuden polku yhdistää epidemiologiaa, molekyylibiologiaa ja kliinisiä tutkimuksia. Tutkijoiden on selvitettävä alueelliset BAT-vaikutukset, potilaiden genetiikka, lääkkeiden yhteisvaikutukset ja pitkäaikaiset tulokset. Palkinto voi olla merkittävä: hyvin siedetty lääke uudella indikaatiolla tai ainakin uusia kohteita uusille lääkkeille, jotka hyödyntävät kehon omaa lämmöntuotantojärjestelmää.

Johtopäätös

Se, mikä alkoi syövän seurannassa havaittuna kuvioina, viittaa nyt kunnianhimoisempaan mahdollisuuteen: suunnata tuttu sydän- ja verisuonilääke aineenvaihdunnan terveyden tukemiseksi. Todisteet ovat tähän asti kiehtovia mutta alustavia. Losartaanin näennäinen kyky aktivoida ruskeaa rasvakudosta avaa testattavia hypoteeseja. Seuraavat askeleet ovat perusteelliset kliiniset kokeet, syvemmät mekanistiset tutkimukset ja huolellinen tarkastelu ei-toivottujen vaikutusten varalta. Jos nämä pyrkimykset onnistuvat, pieni tabletti saattaa auttaa muutakin kuin verenpainetta; se voisi auttaa herättämään kehon sisäisen uunin uudelleen.