Suolistomikrobiomi paljastaa syöpä- ja hoitomalleja

Kuvittele syövän sormenjälki, joka piileskelee suolistossasi. Outoa, mutta yhä uskottavampaa. Uusi tutkimus Mayo Cliniciltä viittaa siihen, että ihmisen suolistomikrobiston koostumus, ruoansulatuskanavassa elävien triljoonien bakteerien yhteisö, voi paljastaa paitsi mitkä syövät ilmaantuvat nuoremmilla ikäryhmillä myös miten potilaat voivat sietää kemoterapiaa.

Tietyt suolistobakteerit ja niiden geenit liittyivät syövän kulkuun ja kemoterapian sivuvaikutuksiin.

Kansallinen ulostenäytetutkimus, joka avaa uusia tutkimuslinjoja

Tiimi analysoi ulostenäytteitä 1 364 syöpää sairastavalta henkilöltä, jotka kävivät Mayo Clinicin klinikoilla Arizonassa, Floridassa ja Minnesotassa. Osallistujat edustivat noin 40 Yhdysvaltain osavaltiota, ja mikä tärkeintä, näytteet kerättiin ennen minkäänlaisen syöpähoidon aloittamista. Näytteet linkitettiin potilastietoihin, jotka seurasivat diagnooseja, taudinvaiheita, hoitoja, sivuvaikutuksia ja eloonjäämistä. Aineisto on osa Mayo Clinic Cancer Microbiome -kohorttia, ja analyysi julkaistiin lehdessä Cell.

Miksi ajoituksella on merkitystä? Koska tutkimuksessa löydettiin erottuvia mikrobisia tunnusmerkkejä syövissä, jotka ilmenevät varhaisessa iässä. Paksusuolen syövässä, joka todettiin 50 vuoden iässä tai sitä nuoremmilla, tutkijat mittasivat korkeampia laktaattitasoja ulosteissa ja vastaavaa lisääntymistä bakteerissa nimeltä Veillonella parvula. Tämä pari, kasvainliittyvä metaboliitti ja sitä kuluttava mikrobi, on biologinen sattuma, joka vaatii tarkempaa tutkimusta.

Rintasyöpä kertoi toisen tarinan. Alle 50-vuotiaana diagnosoiduilla potilailla havaittiin muutoksia kymmenissä bakteerilajeissa, mukaan lukien korkeammat määrät Clostridium scindens -bakteeria, joka osallistuu sappihappojen ja steroidien metaboliaan. Näillä nuoremmilla potilailla oli myös matalammat tasot primaarisia sappihappoja, joita maksa tuottaa rasvan pilkkomiseksi. Aivokasvaimet puolestaan eivät osoittaneet selkeää ikään liittyvää mikrobiston mallia, mikä viittaa siihen, että varhaisen alun tunnusmerkit eivät ole yleisiä kaikissa syövissä.

Ruben Mars, Ph.D., työskentelee anaerobisessa kammiossa Microbiomics-ohjelman laboratoriossa Mayo Clinicissä. 

Laajoista yhteyksistä syöpäkohtaisiin signaaleihin

Erottaakseen syöpään liittyvät erot normaalista vaihtelusta, tutkijat vertasivat syöpäryhmää 287:ään henkilöön, joilla ei ollut syöpää. Ottaen huomioon muut terveysolosuhteet he tunnistivat 341 bakteerilajia, jotka liittyivät viiteen kliinisesti ryhmiteltyyn syöpätyyppiin. Mallit eivät olleet yhdenmukaisia. Esimerkiksi:

• Neuroendokriinisiä kasvaimia sairastavilla potilailla esiintyi taipumusta menettää useita taksonomisia ryhmiä, jotka yleensä liittyvät terveeseen suolistoon.
• Maksan ja intrahepaattisten sappiteiden syövissä havaittiin korkeampia määriä bakteereja, kuten Enterococcus faecalis.
• Ruokatorven syöpä korreloi kohonneiden Streptococcus-lajien kanssa.
• Erilaisia mikrobisia tunnusmerkkejä ilmeni myös lymfoidisissa leukemioissa ja plasmasolusyövissä, kuten myeloomassa.

Miksi tämä on merkittävää? Tiettyjen mikrobien tunnistaminen, jotka jatkuvasti liittyvät tiettyyn syöpään, kaventaa kokeellista kenttää. Nuo lajit muodostuvat ehdokkaiksi mekanistisille tutkimuksille: vaikuttavatko ne kasvaimen kasvuun vai ovatko ne sivustakulkijoita, jotka heijastavat kasvaimen aiheuttamia muutoksia aineenvaihdunnassa ja immuunivasteessa?

Purna Kashyap, M.B.B.S.

Mikrobit ja eloonjääminen

Tutkijat menivät askeleen pidemmälle yhdistäen mikrobiston piirteitä kliinisiin tuloksiin. Useat suolistobakteerit korreloivat eloonjäämistulosten kanssa. Esimerkiksi maksan ja intrahepaattisten sappiteiden syövissä Bifidobacterium longumin esiintyminen liitettiin pidempään eloonjäämiseen, kun taas Blautia A massiliensis oli yhteydessä lyhyempään eloonjäämiseen. Samankaltaisia yhteyksiä havaittiin myös paksusuolen, munasarjojen, eturauhasen syövän ja melanoman yhteydessä. Nämä ovat tilastollisia yhteyksiä, eivät todisteita syy-seuraussuhteesta. Silti ne tarjoavat konkreettisia kohteita tuleville tutkimuksille ja laboratoriokokeille.

Kun mikrobit ennustavat hoidon sivuvaikutusta

Yksi toiminnallisesti merkittävimmistä löydöksistä koskee kemoterapian toksisuutta. Potilailla, jotka saivat 5-fluorourasiilia (yleisesti 5-FU), ne jotka myöhemmin kehittivät ripulia, heillä oli pienempiä määriä bakteerigeenejä, jotka voivat metabolisoida lääkettä. Suuri osa tästä geenitoiminnasta jäljitettiin Anaerostipes hadrus -lajille, suolistobakteerille, joka näyttää auttavan 5-FU:n derivaattien hajottamisessa.

Sen sijaan sama yhteys ei ilmentynyt potilailla, joita hoidettiin karboplatiinilla. Tämä spesifisyys viittaa siihen, että yhteys on lääke-riippuvainen eikä yleinen markkeri herkkyydelle kemoterapiaan liittyvälle ripulille.

Jos löydös vahvistetaan suuremmissa kohorteissa, tämä tieto voisi auttaa kliinikkoja tunnistamaan potilaat, joilla on suurempi riski tietylle sivuvaikutukselle, ja tutkia interventioita, kuten ennakkokäsittelyä mikrobiston muokkaamiseksi tai kohdennettuja probiootteja toksisuuden vähentämiseksi.

Asiantuntijan näkemys

"Aineisto on voimakas, koska se yhdistää todellisia kliinisiä tuloksia mikrobiston esikäsittelyhetken otokseen", sanoo tohtori Elena Suarez, kliininen mikrobiologi ja onkologi, joka ei ollut mukana tutkimuksessa. "Se ei vielä väitä syy-seuraussuhdetta, mutta se antaa tutkijoille kartan. Seuraavat askeleet ovat kokeita, joissa testataan, muuttaako tiettyjen mikrobien muuttaminen kasvaimen biologiaa tai potilaan lääkkeiden sietokykyä."

Matka assosiaatiosta interventioon on pitkä. Eläintutkimukset, kontrolloidut ihmiskokeet ja huolelliset turvallisuusarvioinnit ovat tarpeen ennen kuin lääkärit voivat käyttää mikrobiprofiileja hoidon ohjauksessa. Silti konsepti on jo lupaava: personoitu lääketiede, joka perustuu paitsi kasvaimen genetiikkaan myös potilaan suoliston ekologiaan.

Yhteenveto

Tämä Mayo Clinicin tutkimus vahvistaa kasvavaa näkemystä siitä, että suolistomikrobisto on merkittävä ja mitattavissa oleva tekijä syöpäbiologiassa ja potilashoidossa. Se paljastaa ikään liittyviä mikrobieroja paksusuolen ja rintasyöpien yhteydessä, tunnistaa satoja lajeja, jotka liittyvät tiettyihin syöpiin, ja tarjoaa ensimmäisen konseptitodistuksen siitä, että ennen hoitoa mitatut mikrobiston piirteet voivat ennustaa hoidon sivuvaikutuksia. On vielä todistettavaa, ovatko nämä mikrobisignaalit syy vai seuraus, mutta ne ohjaavat konkreettisesti laboratorio- ja kliinisiä tutkimuksia.

Seuraavat askeleet tiimille sisältävät ennustavien mikrobisten tunnusmerkkien validoinnin suuremmissa potilasjoukoissa ja kausaalisten hypoteesien testaamisen, kuten sen selvittämisen, edistääkö Veillonella parvulan laktaatin käyttö varhaisesti ilmaantuvaa paksusuolisyöpää. Jos edes osa näistä yhteyksistä osoittautuu kestäviksi, mikrobistoa hyödyntävä onkologia voi muodostua uudeksi työkaluksi hoitojen räätälöinnissä ja haittojen vähentämisessä.