SIRPalpha edistää rintasyövän leviämistä aivoihin hiljaa

Entä jos proteiini, joka tunnetaan immuunisoluja rauhoittavan signaalin välittäjänä, hiljaisesti auttaa syöpää valloitamaan aivot? Tämä provosoiva ajatus tulee Wake Forestin yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta, jonka tutkijat tunnistivat huolestuttavan kuvion kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä.

Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, muoto joka kieltäytyy kantamasta tavallisia molekulaarisia nimikkeitä, on jo ennestään suuremmassa vaarassa levitä aivoihin, paikkaan jossa lääkäreillä on vähän tehokkaita aseita. Wake Forestin tiimi havaitsi, että SIRPalpha-niminen proteiini, jota on pitkään tutkittu immuunisoluissa, esiintyy myös kasvainsoluissa ja muokkaa niiden käyttäytymistä sekä aivojen vastausta niihin.

Tutkimalla potilasesiintymiä ja suuria syöpäaineistoja tutkijat näkivät enemmän SIRPalphaa kolmoisnegatiivisissa kasvaimissa, erityisesti niissä, jotka olivat metastasoineet aivoihin. Korkeammat pitoisuudet liittyivät huonompiin ennusteisiin. Korrelointi ei tietenkään tarkoita kausaatiota, mutta se oli varoitusmerkki, joka vaati jatkotutkimuksia laboratoriossa.

Joten he siirtyivät prekliinisiin malleihin, jotka jäljittelevät rintasyövän reittiä aivoihin. Kun SIRPalphaa vähennettiin tai estettiin, kasvaimet kasvoivat hitaammin, aivoihin kertynyt syöpämäärä väheni ja etäpesäkkeiden ilmaantuminen viivästyi. Estäminen palautti myös joitakin kasvainten keinoja, joilla ne kiertävät immuunivalvontaa.

SIRPalpha-eston hidasti kasvaimen kasvua ja vähensi aivometastaaseja prekliinisissä malleissa.

Tiimi kaivoi syvemmälle. Kasvainsolut, joissa SIRPalpha oli runsasta, lisäsivät fibronektiinin tuotantoa, eli solunulkoista tukirankaproteiinia. Toistuva altistuminen fibronektiinille näyttää ajan myötä vaimentavan mikrogliaa, aivojen omia immuunivartijoita, minkä seurauksena ne ovat vähemmän taipuvaisia käynnistämään tulehduksellisen vasteen. Yksinkertaisesti sanottuna kasvain muokkaa lähiympäristöään tehdäkseen siitä suotuisamman, ikään kuin suunnitetun turvatalon.

Toinen käänne tapahtui kasvaimen sisällä. Korkeat SIRPalpha-tasot korreloivat pirstaloituneiden mitokondrioiden kanssa, tilan joka syntyy mitokondrioiden jakautumisesta. Pirstaloituneet mitokondriot eivät ole pelkkä biokemiallinen kuriositeetti; ne näyttävät auttavan syöpäsoluja liikkumaan ja tunkeutumaan ympäröivään kudokseen. Kuvittele, että vaihdat raskaan talvitakin kevyempiin juoksuvaatteisiin.

Suurin osa kokeellisista hoidoista, jotka kohdistuvat CD47–SIRPalpha-akseliin, on keskittynyt immuunisoluihin pyrkien nostamaan jarruja, jotka estävät makrofageja syömästä kasvaimia. Nämä uudet tulokset viittaavat lisänäkökulmaan: kohdistamalla SIRPalphaa myös kasvaimen sisällä voidaan häiritä sen aineenvaihdunnallista kytkentää ja kykyä uudelleenohjelmoida aivojen mikroympäristöä. Se voisi voimistaa nykyisten immunoterapioiden hyötyä, jos osoittautuu turvalliseksi ja tehokkaaksi.

Tutkimus on edelleen prekliininen. Kirjoittajat aikovat kartoittaa tarkasti, kuinka SIRPalpha signalisoi kasvainsoluissa, testata voiko sitä kohdistaa vahingoittamatta normaalia kudosta ja tutkia yhdistelmästrategioita, jotka saattaisivat ehkäistä tai hoitaa kolmoisnegatiivisen rintasyövän aivometastaaseja.

Se muistuttaa siitä, että syöpä ei ole vain kokoelma villiytyneitä soluja, vaan aktiivinen ympäristönsä arkkitehti. Jos opimme purkamaan nuo rakenteet, voimme ehkä estää yhden pelätyimmistä reiteistä, joita kasvain voi kulkea.