BRAF vahvistaa neuropatiaa, syöpälääkkeiden uusi käyttö

Kuvittele molekyyli, joka on tunnettu kasvainten ruokkimisesta, auttamassa hiljaisesti pitämään ihmiset kivussa. Se kuulostaa epätodennäköiseltä. Silti The University of Texas MD Anderson Cancer Centerin tutkijat ovat löytäneet todisteita siitä, että BRAF, proteiini jonka useimmat kliinikot yhdistävät syöpäbiologiaan, on keskeisessä roolissa molekyyliketjussa, joka voi muuttaa akuutin hermovaurion krooniseksi ja vaikeasti hoidettavaksi kivuksi.

Tutkijat ovat paljastaneet yllättävän roolin BRAF:lle, proteiini joka on paremmin tunnettu tiettyjen syöpien edistäjänä, hermovauriota seuraavissa molekyylimuutoksissa.

BRAF tunnetaan parhaiten solunsisäisenä kytkimenä, joka säätelee kasvua ja selviytymistä. Kasvaimissa kytkin on usein jumissa päällä. Hermostossa uusi työ viittaa siihen, että BRAF voi ohjata signaaleja uudelleen vaurioituneissa aistinsoluissa siten, että selkäytimeen saapuvat kipuviestit voimistuvat ja jäävät pysyviksi.

Miten syöpäproteiini kaappaa kipupiirit

Neuropaattinen kipu syntyy, kun hermot vaurioituvat traumasta, sairaudesta tai hoidoista kuten kemoterapiasta. Se voi ilmetä yliherkkyytenä kosketukselle, paineelle tai lämmölle. Tavalliset kipulääkkeet eivät usein palauta normaalia tuntoa. Tämä epäonnistuminen tekee biokemiallisten laukaisijoiden ymmärtämisestä välttämätöntä.

MD Andersonin tiimi keskittyi NMDA-reseptoreihin, ionikanaviin selkäytimessä ja aivoissa, jotka säätelevät hermosolujen ärtyvyyttä. Kun NMDA-reseptorit muuttuvat yliaktiivisiksi hermovaurion jälkeen, ne vahvistavat kipua välittäviä reittejä. Tutkijat kysyivät, osallistuuko BRAF tähän patologiseen vahvistumiseen.

Shao-Rui Chen, M.D.

Eläinmalleissa hermovauriosta tutkijat havaitsivat BRAF-proteiinin liikkuvan perifeerisistä aistinsoluista kohti niiden päätepisteitä selkäytimen dorsaalisarvessa. Paikkaansa päästyään BRAF aktivoi signaaliketjun, joka lisäsi NMDA-reseptorin toimintaa. Vaikka vaurioituneissa eläimissä nähty molekyyliprofiili myös osittain vastasi ihmisen selkäytimen kudosnäytteissä havaittuja kuvioita, mikä viittaa siihen, että mekanismi saattaa olla ihmisilläkin.

Mikroskooppikuva, joka näyttää aistinsolut rinnakkaismerkittyinä BRAF:lla (vihreä) ja CGRP:llä (punainen, pieniä neuroneja osoittava merkkiaine). 

Olemassa olevat syöpälääkkeet vähensivät kipua prekliinisissä kokeissa

Tiimi testasi, voisivatko BRAF:n aktiivisuutta estävät syöpälääkkeet vaimentaa kipusignaaleja. Kaksi kliinisesti käytössä olevaa estäjää, vemurafenib ja selumetinib, vähensivät mekaanisiin ja lämpötilastimuliin liittyvää herkistymistä vaurioituneissa eläimissä. Merkittävää on, että eläimillä, joilla ei ollut hermovauriota, nämä lääkkeet eivät muuttaneet normaaleja aistimisreaktioita. Tämä viittaa siihen, että vaikutus kohdistuu patologiseen signalointiin eikä aiheuta yleistä tunnottomuutta.

Geneettiset kokeet antoivat itsenäistä tukea. Braf-geenin poistaminen lyhensi kipuherkistymisen kestoa vamman jälkeen. Päinvastoin, BRAF:n toiminnan pakottaminen aiheutti kipumaisen herkistymisen jopa ilmeisen hermovaurion puuttuessa. Nämä vastakkaiset manipulaatiot vahvistavat käsitystä, että BRAF on neuropaattisen kivun ajaja eikä pelkkä sivustakatsoja.

Mitä tämä tarkoittaa hoidossa

• Lääkkeiden uudelleenkäyttö voisi nopeuttaa aikatauluja, koska BRAF- ja MEK-estäjät on jo hyväksytty onkologisiin käyttöaiheisiin.
• Tärkeitä kysymyksiä on kuitenkin jäljellä, kuten optimaalinen annostus, antotavat ja turvallisuus, kun kohde on hermostossa eikä kasvaimessa.
• Tutkijoiden on myös selvitettävä, miksi BRAF siirtyy perifeerisistä säikeistä selkäytimeen vamman jälkeen.

Hui-Lin Pan, M.D., Ph.D.

Tulokset ovat prekliinisiä. Tämä ilmaisu on tärkeä. Eläinmallit ovat tehokkaita työkaluja mekanismien paljastamiseen ja mahdollisten hoitokandidaattien osoittamiseen. Ne eivät takaa, että lääkkeet olisivat turvallisia tai tehokkaita ihmisillä esiintyvän neuropaattisen kivun hoidossa. Silti tässä on pragmaattinen etu: terapeuttinen luokka, joka on jo olemassa syövän hoitoon, voitaisiin uudelleenkäyttää nopeammin kuin kehittää täysin uusi yhdiste alusta lähtien.

Asiantuntijan näkökulma

"Ajatus, että oncogeeninen signaalisolmu kuten BRAF voidaan kaapata vaurioituneiden hermosolujen toimesta, on vaikuttava", sanoi tohtori Elena Rossi, neurofarmakologi Cambridgen yliopistosta. "Jos lisätutkimukset vahvistavat turvallisen terapeuttisen ikkunan, BRAF- tai MEK-estäjien uudelleenkäyttö voisi tarjota uuden tien ihmisille, joiden kipu on resistentti tavallisille hoidoille. Biologia on eleganttia. Kliininen käännös edellyttää huolellista annostuksen määrittelyä ja seurantaa."

Terapeuttisen potentiaalin lisäksi tutkimus tarjoaa käsitteellisen sillan syöpäbiologian ja neurobiologian välille. Solukasvua ohjaavat signalointireitit voivat myös muuttaa synaptista toimintaa. Tämä päällekkäisyys saattaa paljastaa lisätavoitteita lääkkeille, jotka ovat yhteisiä eri tieteenalojen välillä.

Johtopäätös

MD Andersonin tutkijat ovat kartoittaneet uskottavan reitin, jonka kautta BRAF voimistaa kipusignaaleja hermovaurion jälkeen, yhdistäen perifeeriset hermomuutokset lisääntyneeseen NMDA-reseptorin toimintaan selkäytimessä. Tämän reitin prekliininen esto vähensi kipuherkistymistä ja geneettiset manipulaatiot antoivat täydentäviä tuloksia. Työ avaa lupaavan polun BRAF- ja MEK-estäjien uudelleenkäytölle neuropaattisen kivun hoidossa, mutta ihmisillä tehtävät kokeet ja mekanistinen jatkotutkimus ovat välttämättömiä ennen kuin kliinikot voivat harkita näiden aineiden käyttöä kipujen hallintaan.

Tutkimus julkaistiin Science Signaling -lehdessä, ja sitä johtivat yhdessä Shao-Rui Chen, M.D., ja Hui-Lin Pan, M.D., Ph.D. Lisätutkimuksissa täytyy määritellä annostusstrategiat, antotavat ja turvallisuusprofiilit ihmisillä.