MDS-syöpä: NAD-riippuvuus avain hoitomahdollisuuksiin

Jotkin syövät etenevät pelkällä liikkeellä. Korkean riskin myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) näyttävät etenevän varastetulla polttoaineella.

Coloradon Anschutzin yliopiston tutkijat ovat havainneet metabolisesti poikkeavan piirteen, joka erottaa korkean riskin MDS:iä ylläpitävät pahanlaatuiset kantasolut terveistä: poikkeuksellisen voimakkaan riippuvuuden nikotiiniamidiadeniinidinukleotidista, eli NAD:sta. Tämä pieni molekyyli auttaa ylläpitämään solujen reaktioita laajasti. Näissä sairastuneissa kantasoluissa se kuitenkin näyttää enemmän riippuvuudelta kuin avulta.

Miksi sillä on merkitystä? Koska riippuvuus synnyttää alttiuden. Ja alttius, jos sen voi kohdentaa tarkasti, tarjoaa aukon. Coloradon ryhmä havaitsi, että MDS-kantasolut ovat suhteettomasti riippuvaisia NAD:n pelastusreitistä, solun kierrätysreitistä joka täydentää NAD:ia, ja joka keskittyy entsyymiin nimeltä nikotiinamiidifosforibosylitransferaasi (NAMPT). Kun tutkijat häiritsivät NAMPT:ia, NAD-tasot laskivat ja syöpää ylläpitävät kantasolut heikkenivät. Terveet verisoluja muodostavat kantasolut sen sijaan osoittautuivat metabolisesti joustavammiksi ja pystyivät kompensoimaan paremmin.

"Ne luottivat tiettyyn proteiinien ja prosessien joukkoon, joka loi haavoittuvuuden, jota voisimme mahdollisesti kohdentaa", sanoi Eric M. Pietras, PhD, tutkimuksen yhteisjohtaja ja apulaisprofessori hematologian osastolla Coloradon Anschutzin yliopistossa. Tutkimus julkaistiin lehdessä Veren syöpälöydökset.

MDS alkaa luuytimessä, jossa mutatoituneet verisoluja tuottavat kantasolut synnyttävät virheellisiä punasoluja, valkosoluja ja verihiutaleita. Kliinisesti se voi tarkoittaa vaikeaa anemiaa, toistuvia infektioita, verenvuotoa ja tarvetta toistuviin verensiirtoihin. Korkean riskin muodoissa sairaus voi edetä akuutiksi myelooiseksi leukemiaaksi. Se on ensisijaisesti iäkkäiden aikuisten sairaus, arviolta 10 000–20 000 uutta tapausta Yhdysvalloissa vuodessa ja ikään sovitettu esiintyvyys noin 4,4–4,6 per 100 000, joten tehokkaat ja siedettävät hoitovaihtoehdot ovat kiireellisesti tarpeen.

Hoito vaihtelee nykyisin tukitoimenpiteistä hypometyloiviin aineisiin kuten asatsitidiiniin ja deksitabiiniin, kemoterapiaan ja allogeeniseen kantasolusiirtoon, joista jälkimmäinen on ainoa yleisesti parantava vaihtoehto mutta sisältää merkittävän riskin iäkkäille potilaille. Tämä todellisuus kannustaa tutkijoita etsimään molekyylisiä eroja, joita lääke voisi hyödyntää, eroja jotka jättävät terveet solut suhteellisessa rauhassa samalla kun ne iskevät sairauden ylläpitävään populaatioon.

Coloradon tutkijat käyttivät potilailta peräisin olevia MDS-näytteitä ja eläinmalleja testatakseen, romahtaisiko pahanlaatuisten kantasolujen osasto häiritsemällä NAD:n pelastusreittiä. Näissä prekliinisissä järjestelmissä näin kävi. NAMPT:n esto loi sen, mitä kirjoittajat kutsuvat "energia-riippuvuuskriisiksi" MDS-kantasolujen sisällä: NAD laski, energiaan liittyvät prosessit epäonnistuivat ja sairauden leviämisestä vastaavat solut heikkenivät.

NAMPT:n kohdentaminen romahdutti NAD:n tarjonnan ja heikensi selektiivisesti MDS-kantasoluja prekliinisissä malleissa.

Se selektiivisyys on avain. Monet syövät ja terveet kudokset tarvitsevat NAD:ia. Se, mikä tekee lääkkeestä hyödyllisen, on toistettava ero siinä, kuinka paljon sairastunut solu on riippuvainen jostain reitistä verrattuna normaaliin. Pietrasin ja hänen kollegoidensa mukaan pahanlaatuisten MDS-kantasolujen korkea NAD-kulutus ja niiden rajallinen kyky siirtyä vaihtoehtoisiin metabolisiin reitteihin tekee NAMPT:ista houkuttelevan ehdokkaan terapeuttiseen tutkimukseen.

Silti varovaisuus on välttämätöntä. Tulokset ovat yhä prekliinisiä. Keskusmetabolismin entsyymin esto voi aiheuttaa turvallisuushuolia. NAMPT:n estäjiä on tutkittu muissa kasvaimissa, ja varhaiset vaiheen kokeet ovat osoittaneet annosta rajoittavia toksisuuksia joissain yhteyksissä, joten haasteena on löytää terapeuttinen ikkuna, jossa pahanlaatuiset kantasolut halvaantuvat samalla kun normaali luuytimen toiminta säilyy.

Tällä voi olla laajempia seurauksia. Muut laboratoriot ovat raportoineet kasvaimista, joilla on kohonnut NAD-tarve, ja nämä pahanlaadut saattavat jakaa saman Achilleen kantapään. Jos näin on, NAD-metabolia voisi olla yleinen metabolinen haavoittuvuus useissa syöpätyypeissä, edellyttäen että kehitetään selektiivisiä ja siedettäviä strategioita.

Seuraavat askeleet ovat selkeät: hioa NAMPT:ia kohdentavia yhdisteitä, testata yhdistelmiä, jotka laajentavat terapeuttista marginaalia, ja edetä huolellisesti suunniteltuihin kliinisiin kokeisiin MDS:ssä ja siihen liittyvissä verisyövissä. Toiveena on, että ymmärtämällä mitä syöpäkantasolut tarvitsevat eniten, kliinikot voivat katkaista toimituslinjat, jotka antavat taudille mahdollisuuden jatkua tai palata.

Voimmeko kääntää syöpäsolun energiariippuvuuden pelastavaksi haavoittuvuudeksi? Laboratoriotulokset ovat lupaavia, mutta nyt työn on todistettava se potilailla.