Kuvittele sokerivaippa niin tiheä, että se tekee solusta lähes näkymättömän immuunijärjestelmälle. Tämä ei ole tieteiskirjallisuutta. Se on glykokalyksi, hiilihydraattipitoinen viitta, jota jotkin kasvaimet paksuntavat piiloutuakseen partioivilta immuunisoluilta.
Sanford Burnham Prebysin tutkijat ja yhteistyökumppanit Pohjois-Amerikasta julkaisevat uutta tutkimusta Science Advances -lehdessä, joka osoittaa, että tämä sokeriaseistus ei ole pelkästään syöpäsolun aikaansaamaa. Mekaaninen paine, ravinteiden koostumus ja verensokeritasot kasvaimen ympäristössä muovaavat, kuinka paksu ja tahmea vaippa tulee. Lyhyesti: konteksti ratkaisee.
Ensimmäinen kirjoittaja Kevin Tharp sai idean huomattuaan, miten mekaaninen kuormitus muuttaa mitokondrioiden toimintaa. Kasvaimet ovat usein jäykempiä kuin terve kudos. Tiukassa ympäristössä puristuneet solut muuttavat aineenvaihduntaansa. Tharp ja hänen tiiminsä esittivät yksinkertaisen mutta tärkeän kysymyksen: voisivatko samat voimat, jotka muuttavat solun sisäisiä polttoaineita, myös muuttaa solun pinnalla näkyviä sokereita?
He järjestivät kokeita, joissa yhdisteltiin kahta muuttujaa: ympäröivän ympäristön mekaanista jäykkyyttä ja soluja ympäröivien ravinteiden koostumusta. Jotkin viljelmät jäljittelivät alkuperäisten kasvainten kovia, puristuneita olosuhteita. Toiset olivat pehmeämpiä, lähempänä tervettä kudosta. Tiimi vertasi myös perinteistä laboratoriokasvatusalustaa uudempaan koostumukseen, joka muistuttaa ihmisen veriplasmaa uskollisemmin, ja he testasivat normaalia verrattuna korkeaan glukoosipitoisuuteen hyperglykemian mallintamiseksi.
Tulokset olivat silmiinpistäviä. Kasvaimen kaltaisessa jäykkyydessä ja fysiologisesti realistisessa kasvualustassa kasvatetut solut reagoivat ylimääräiseen glukoosiin paksuntamalla glykokalyksiaan. Perinteisissä laboratoriokasvatusalustoissa glukoosin aiheuttama sokerikerroksen kasvu oli paljon vähäisempää. Proteiinintuotanto muuttui. Metaboliittivarastot vaihtelivat. Solun pinta muuttui.
Tämä kuva esittää lämpöshokkitekijä 1 -nimisen proteiinin estämisen tulokset. Skannauskulma-interferenssimikroskopian avulla tutkijat osoittivat, että tämän proteiinin estäminen estää syöpäsolujen käyttämän ulkoisen suojaavan kerroksen paksuuntumisen, jonka avulla ne hämäävät immuunijärjestelmää. Kun proteiinia ei estetä, syöpäsolujen naamioitumiskerrokset paksunevat ylimääräisen glukoosin tai hyperglykemian seurauksena.
Syvemmälle mentäessä tutkijat jäljittivät nämä pintamuutokset glykokonjugaateiksi, eli hiilihydraattiketjuilla koristelluiksi proteiineiksi ja lipideiksi. Korkea glukoosipitoisuus toimitti raaka-ainetta näiden ketjujen rakentamiseen, mutta se, mitkä glykokonjugaattityypit ilmestyivät ja kuinka runsaita ne olivat, riippui ravinteiden realistisuudesta ja mekaanisista vihjeistä yhdessä.
Yksi proteiini erottui tässä ketjussa: lämpöshokkitekijä 1, eli HSF1. Parhaiten tunnettu solujen auttamisesta kuuman ja muiden stressien aikana, HSF1 oli runsaampi hyperglykemian aikana ja näytti ohjaavan tiettyjen glykokonjugaattien tuotantoa. Kun ryhmä esti HSF1:n, sokerivaippa ei paksuuntunut edes korkean glukoosin ja kasvaimen kaltaisten olosuhteiden vallitessa. Kehittyneet kuvantamismenetelmät, mukaan lukien skannauskulma-interferenssimikroskopia, tallensivat muutoksen kolmiulotteisesti: vaippa aleni, kun HSF1 estettiin.
Tärkeää on, että glykokalyksin paksuuntuminen johti todellisiin biologisiin seurauksiin. Mallit, jotka sisälsivät immuunisoluja, osoittivat, että hyperglykeemisissä, jäykissä olosuhteissa syöpäsolut pakenivat immuunihyökkäystä tehokkaammin, mutta vain kun HSF1 oli aktiivinen. Poista tai estä HSF1, ja immuunisolut pystyivät tunnistamaan ja eliminoimaan useampia syöpäsoluja.
HSF1:n kohdentaminen voisi poistaa sokeriaseistuksen ja palauttaa immuunintunnistuksen.
Laboratoriotyön mekanismin ulkopuolella tämä tutkimus tarjoaa uskottavan yhteyden kahden epidemiologisen havainnon välillä, joihin kliinikot ovat pitkään törmänneet: potilailla, joilla on korkea verensokeri (olipa se seurausta metabolisen oireyhtymän, tyypin 2 diabeteksen tai ruokavalion aiheuttamasta), on huonommat syöpäennusteet, ja kasvaimet usein vastustavat immunoterapiaa. Jos kohonnut glukoosi auttaa kasvaimia paksuntamaan glykokalyksia ja HSF1 mahdollistaa tämän prosessin, metabolinen terveys liittyy immunoterapian keskusteluun.
Tutkimuksella on myös lääkekehitysnäkökulma. Hoidot, jotka vaimentavat HSF1:n aktiivisuutta tai muuttavat kasvaimen mikroympäristön mekaanisia tai ravinnollisia olosuhteita, voisivat tehdä kasvaimista immuunijärjestelmälle näkyvämpiä. Se voisi tehostaa nykyisiä immunoterapioita tai avata uusia yhdistelmästrategioita, jotka on suunnattu metastasoituvalle taudille, jossa immuunipaon seuraukset ovat vakavimpia.
Tiede harvoin antaa yksinkertaisia vastauksia. Tämä työ kuitenkin tiivistää verkoston yhteyksiä, joissa ovat mukana mitokondriot, mekaniikka, sokerikemia ja immuunintunnistus, testattavaksi strategiaksi. Seuraava askel on selvittää, voiko tämän sokerisuojan kohdentaminen potilaissa kääntää tasapainon takaisin immuunin poistamisen hyväksi.
"Olen ravitsemustieteilijä ja haluan auttaa ihmisiä syömään paremmin. Genomissa jaan tutkimuksiin perustuvia vinkkejä ravinnosta ja elämäntavoista."
Keskustelu
Jätä kommentti
Kommentit
Ei vielä kommentteja. Ole ensimmäinen.